一、骨髓移植后的病毒感染（论文文献综述）
王婧,许兰平,刘代红,韩伟,刘开彦,黄晓军[1]（2007）在《C-反应蛋白在骨髓移植后并发症早期诊断及疗效评估中的应用价值》文中进行了进一步梳理目的探讨C-反应蛋白（CRP）在骨髓移植后患者临床并发症诊断及疗效评估中的价值。方法选取北京大学人民医院血液病研究所2004—2005年骨髓移植后出现不同并发症的患者66例,在不同时间点进行CRP定量检测,分析不同CRP值与所对应的并发症的关系。结果骨髓移植后不同并发症患者中,其CRP是否升高及升高程度明显不同,在细菌感染、合并细菌感染的混合感染、超急性移植物抗宿主病（GVHD）及抗胸腺细胞球蛋白（ATG）反应中可出现CRP明显升高,细菌感染、真菌感染、细菌合并病毒感染、急慢性GVHD等并发症均可出现CRP轻度升高,而单纯病毒感染CRP不升高。在细菌感染临床症状最明显时,CRP可达最高;治疗有效者CRP逐渐降低;CRP恢复正常后又出现增高者,临床上出现新并发症。结论CRP在骨髓移植后患者并发症的早期鉴别诊断及治疗效果的评估中有一定的应用价值。
郭飘[2]（2019）在《利用单细胞测序技术研究骨髓源细胞在肝癌起源中的作用》文中研究表明研究背景和目的肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是一种致死率很高的恶性肿瘤,其死亡率位居全球癌症相关致死疾病的第三位。现有的诊疗手段并不能有效地改善HCC患者的预后,因此我们希望追根溯源,探寻启动HCC发生的细胞类型,为临床诊疗提供新的理论依据。研究表明,参与肝脏实质重塑的成熟肝细胞以及肝干/祖细胞均可以是HCC的起源细胞。骨髓来源的细胞(bone marrow-derived cells,BMDCs)也被证实能够进入受损肝脏参与肝细胞的再生。已有报道称BMDCs参与胃癌、皮肤癌、肺腺癌等多种恶性肿瘤的发生,但其在HCC起源中的作用尚不明确。因此,本课题旨在通过以下研究内容探讨BMDCs在HCC起源中的作用,从单细胞水平揭示HCC的发生及演变进程,为临床上HCC的诊疗提供新思路:构建经致死剂量照射和同种异体GFP+骨髓移植的二乙基亚硝胺（diethylnitrosamine,DEN）诱导小鼠肝癌模型,分离获取肿瘤组织单细胞,分析其拷贝数变异（copy number alteration,CNA）模式,明确肝癌组织中的肿瘤细胞来源;基于CNAs构建系统发生树,探究HCC的进化模式;利用生物信息学分析方法评估DEN诱导形成的小鼠HCC和人HCC的相似性,为实现HCC基础研究向临床应用的转化提供新的理论依据。研究方法1.构建同种异体全骨髓移植后DEN诱导小鼠肝癌模型——通过鼠尾静脉将GFP转基因雄性C57BL/6小鼠的全部骨髓细胞移植入经致死剂量照射去除本身骨髓细胞的野生型雄性C57BL/6小鼠体内,在此基础上使用DEN诱导小鼠肝癌的形成。通过H&E染色和免疫组化染色明确肝脏所成肿瘤的性质。2.冰冻组织免疫荧光检测肝脏肿瘤组织中GFP和HCC特异性标志物磷脂酰肌醇聚糖3（glypican 3,GPC3）的表达情况。3.制备肿瘤组织单细胞悬液,镜下挑选单细胞,使用多重退火环状循环扩增技术进行单细胞全基因组扩增,构建DNA文库,进行低深度（0.3×）的全基因组测序。4.运用生物信息学分析方法检测单细胞的CNA模式,构建CNA事件矩阵,并以此为基础,绘制系统发生树。5.利用巢式PCR技术对肿瘤细胞基因组中的GFP序列进行验证。6.构建去除骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BM-MSCs)的骨髓(CD45+骨髓细胞)移植模型,在此基础上使用DEN诱导小鼠肝癌的形成,从单细胞水平探讨BM-MSCs对HCC发生的影响。7.流式细胞术检测CD45磁珠富集CD45+骨髓细胞的特异性。8.构建同种异性骨髓移植后DEN诱导小鼠肝癌模型,利用免疫荧光联合荧光原位杂交技术检测HCC细胞的性染色体构成,进一步验证HCC细胞的来源。9.根据绘制的六只测序小鼠的肝癌系统发生树,探讨HCC细胞CNAs的进化模式。10.利用生物信息学分析方法在多只小鼠共享的CNA区域内寻找和人HCC突变基因相对应的同源基因,分析该模型形成的小鼠HCC和人HCC的相似性。研究结果1.成功构建了同种异体全骨髓移植后DEN诱导小鼠肝癌模型,组织病理学检测证实肝脏所成肿瘤为HCC。2.冰冻组织免疫荧光结果表明肝癌组织中部分肿瘤细胞存在GPC3和GFP的共定位,初步提示BMDCs参与HCC的发生。3.单细胞CNA分析结果显示肝癌组织中存在GFP+和GFP-的肿瘤细胞。4.GFP+和GFP-的肿瘤细胞共享部分CNA区域,提示这些细胞很可能是同一起源,即均来自于骨髓;不同的肿瘤细胞也具有一些各自独特的CNAs,说明肿瘤细胞之间也存在明显的异质性。5.巢式PCR结果证实GFP+和GFP-的肿瘤细胞基因组里均存在GFP序列,进一步说明BMDCs是小鼠HCC的主要起源。6.成功构建了去除BM-MSCs的骨髓(CD45+骨髓细胞)移植后DEN诱导小鼠肝癌模型。结果显示CD45+骨髓移植组小鼠的成瘤率明显降低,说明BM-MSCs对HCC的发生十分重要。7.CD45+骨髓移植组小鼠的肝癌组织中仍存在GFP+和GFP-的肿瘤细胞,单细胞CNA分析结果显示这两群细胞具有高度相似的CNA模式,巢式PCR也证实它们的基因组里均包含GFP序列。流式细胞术检测结果发现CD45+的供体骨髓中混有少量CD45-的骨髓细胞,提示可能是未被完全去除的BM-MSCs启动了HCC的发生。测序结果也提供了另一种可能性,即BM-MSCs可能不是参与HCC起源的唯一骨髓细胞亚群。8.成功构建了同种异性骨髓移植后DEN诱导小鼠肝癌模型。通过检测GPC3+细胞即HCC细胞的性染色体情况,发现HCC细胞均来自于供体骨髓,并未发生供体骨髓细胞和HCC细胞的稳定融合,说明在本小鼠肝癌模型中,BMDCs直接参与HCC的起源。9.在本小鼠肝癌模型中,肿瘤细胞CNAs的进化模式并非单一,而是同时存在间断进化和渐进进化这两种模式。10.生物信息学分析表明多只小鼠共享的CNA区域内存在与人HCC突变基因相对应的同源基因,体现出本实验模型所形成的小鼠HCC和人HCC具有一定的相似性。研究结论本课题成功构建了骨髓移植后DEN诱导小鼠肝癌模型,通过分析肝癌单细胞的CNA模式,发现BMDCs是HCC的主要起源细胞。我们推测化学致癌物DEN引起的肝损伤会募集BMDCs入肝,BMDCs通过转分化为肝细胞参与肝脏再生。长期暴露在这种化学致癌环境中,这些细胞更容易转变为肿瘤细胞而启动HCC的发生。在本研究模型中,BM-MSCs这一骨髓细胞亚群对HCC的发生十分重要。生物信息学分析结果表明在本小鼠肝癌模型中,渐进式和间断式的CNA进化模式同时存在;本实验模型里的小鼠HCC和人HCC具有一定的相似性。BMDCs是HCC起源细胞的发现会加深人们对HCC发病机制的认识和理解,有利于新的治疗靶点或治疗手段的产生。
王东,张波[3]（2005）在《器官移植后病毒性肺炎诊治的研究进展》文中提出
尚晋[4]（2016）在《异基因造血干细胞移植中乙型肝炎过继免疫和抗病毒方案临床研究》文中研究说明研究背景和目的:中国是乙型肝炎病毒感染的中度流行区,正常人群乙肝表面抗原阳性率约7.18%。广东省是乙肝感染的高度流行区,正常人群乙肝表面抗原阳性率约13.55%,居全国第二位。血液系统恶性肿瘤患者由于免疫功能低下、多次输血等原因更易感染乙型肝炎病毒,国内报道异基因造血干细胞移植患者乙肝表面抗原阳性率约6.6%-10%,显着高于欧美水平。乙肝病毒感染是造血干细胞移植后发生肝功能损害甚至肝衰竭的重要原因之一,乙肝表面抗原阳性患者在造血干细胞移植后容易发生乙肝病毒再激活,发生率约14%-50%,可引起不同程度的肝炎,重型肝炎死亡率约40%,严重影响移植患者的疗效和预后。血液病患者是免疫功能缺陷人群,隐匿性乙肝感染患者比例较高,其乙肝血清学标志为乙肝表面抗原阴性,单个或者多个抗体阳性,也可见乙肝病毒血清学标志物均阴性,这类患者肝脏细胞和外周血单个核细胞中持续存在低水平的乙肝病毒复制,在化疗和移植后也可出现乙肝病毒再激活,比例约为21%-67%,如何预防隐匿性乙肝感染患者在造血干细胞移植后发生乙肝病毒再激活目前仍缺乏统一标准。此外异基因造血干细胞移植供者中有相当比例乙肝表面抗原阳性乙肝患者,可能通过移植感染乙肝表面抗原阴性受者,资料显示如果缺乏抗乙肝病毒预防,受者的乙肝感染率达22-55.5%。部分移植前乙肝表面抗体阳性患者在移植后可能丢失乙肝表面抗体而新发乙肝病毒感染,这些是造血干细胞移植治疗中亟待解决的问题。国际上多个慢性乙型肝炎临床实践指南均推荐对乙肝感染的造血干细胞移植患者预防性抗乙肝病毒治疗,目的是降低乙肝病毒再激活和相关肝炎的发生率。拉米夫定（lamivudine,LAM）是首个应用于临床的核苷类药物,在慢性乙型肝炎治疗中能有效抑制乙肝病毒复制,改善患者肝脏功能,减少肝硬化和肝癌发生率,拉米夫定也最先用于预防化疗和造血干细胞移植后乙肝病毒再激活,临床研究显示可以降低约70%乙肝病毒再激活率,但亦在长期临床应用中暴露出较严重的耐药和停药后复发问题。恩替卡韦（entecavir,ETV）是新一代核苷（酸）类抗乙肝病毒药物,在慢性乙肝患者的治疗中显示出比拉米夫定更强的抗病毒活性和改善肝功能的能力,且耐药发生率低,目前临床上恩替卡韦预防异基因造血干细胞移植后乙肝病毒再激活的疗效和安全性的报道较少,更缺乏与拉米夫定的对比研究。核苷类抗乙肝病毒药物在临床应用中暴露出耐药性、依从性差、不能清除乙肝病毒、停药后易复发、长期治疗经济负担重等问题。一些研究者尝试对异基因造血干细胞移植患者接种乙肝疫苗以预防移植后乙肝感染,但存在无应答或者低应答,预防作用有限等缺点。有研究者使用乙肝表面抗原刺激的树突状细胞治疗慢性乙型肝炎患者,成功诱导HBeAg/HBeAb血清学转换和乙肝病毒DNA转阴,提示细胞过继免疫可以治疗乙型肝炎,近年来在肾脏、心脏、胰腺、肝脏等实体器官移植中也相继报道乙肝过继免疫现象,但上述细胞过继免疫疗法和实体器官移植中的乙肝过继免疫均不能清除受者的乙肝表面抗原,提示并不能彻底清除乙肝病毒感染。异基因造血干细胞移植是一种彻底的过继免疫重建,有可能利用供者来源的正常免疫细胞清除受者体内的乙肝病毒感染。Shouval等发现乙肝表面抗体阴性小鼠接受乙肝表面抗体阳性小鼠的骨髓移植后体内产生了保护水平的乙肝表面抗体。Ilan等回顾性研究发现12例乙肝血清标记物阴性受者接受HBsAb+/HBcAb+供者的骨髓移植后体内平均乙肝表面抗体滴度达到了 155 土33mIU/ml,在随后的前瞻性研究中发现35例移植前乙肝血清标记物阴性受者接受HBsAb性供者骨髓移植后,22例受者移植后HBsAb转为阳性。以上研究表明异基因造血干细胞移植中供者针对乙肝的免疫力可以通过移植过继给受者,使受者在移植后获得乙肝特异性免疫。本研究分析异基因造血干细胞移植患者乙肝血清学标志物、乙肝病毒DNA和肝脏生化指标在移植前后的变化,及其与供者乙肝血清学标志物之间的关系,分析异基因造血干细胞移植中乙肝过继免疫的临床特点。本研究进一步分析接受拉米夫定或恩替卡韦治疗的乙肝表面抗原阳性的异基因造血干细胞移植患者的临床资料,比较拉米夫定和恩替卡韦预防移植后乙肝病毒再激活的疗效,分析乙肝过继免疫与核苷类药物在防治造血干细胞移植患者乙肝感染中的协同作用。对象和方法:1、异基因造血干细胞移植中乙肝过继免疫的临床特点研究:回顾性分析2006年1月至2015年3月南方医科大学南方医院,福建医科大学附属协和医院,福建省立医院多中心351例异基因造血干细胞移植患者的临床资料。患者年龄大于14岁,有完整的移植术前和术后的乙肝血清学标志物,乙肝病毒DNA,肝脏生化指标随访资料,其供者有完整的造血干细胞移植术前上述检验资料。排除供者和（或）受者合并甲型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、梅毒及人类免疫缺陷病毒感染的患者。分析受者移植后乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗体（抗-HBs）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝e抗体（抗-HBe）、乙肝核心抗体（抗-HBc）;乙肝病毒DNA;肝脏生化指标包括丙氨酸转氨酶,天冬氨酸转氨酶,总胆红素和间接胆红素指标的变化,及其与供者乙肝血清学标志物之间的关系,分析受者移植后乙肝血清学标志物变化的相关危险因素。2、拉米夫定与恩替卡韦预防异基因造血干细胞移植术后乙肝病毒再激活的临床研究:回顾性分析2006年1月至2015年3月南方医科大学南方医院,福建医科大学附属协和医院,福建省立医院多中心234例异基因造血干细胞移植患者的临床资料。患者移植前乙肝表面抗原阳性并接受拉米夫定或恩替卡韦抗乙肝病毒治疗,有完整的移植术前和术后的乙肝血清学,乙肝病毒DNA,肝脏生化指标随访资料。排除供者和（或）受者合并甲型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、梅毒及人类免疫缺陷病毒感染;既往使用过其他抗乙肝病毒药物如阿德福韦酯、干扰素、乙肝病毒免疫球蛋白治疗;服药依从性差的患者。拉米夫定口服100 mg/d,恩替卡韦口服0.5 mg/d。至少移植治疗前一个月开始用药,至移植治疗结束并停用免疫抑制剂6个月以上,且复查乙肝病毒DNA持续阴性和患者肝功能正常后停药。分析拉米夫定或恩替卡韦治疗的患者在移植后乙肝病毒学应答、乙肝表面抗原清除、乙肝病毒再激活、乙肝病毒再激活肝炎的临床特点,并分析乙肝病毒再激活及相关肝炎的危险因素。统计学分析:所有数据使用SPSS 16.0软件（SPSS,Chicago,IL,USA）进行统计分析,计数资料比较采用x2检验,正态分布的计量资料比较采用独立样本t检验或方差分析。主要观察事件的累积发生率采用Kaplan-Meier曲线分析,组间差异比较用Log-rank检验。通过单变量和多变量Cox回归模型分析乙肝病毒再激活和相关肝炎的危险因素,多变量筛选采用逐步后退法,P>0.05作为剔除模型中不显着因子的标准。双尾P值<0.05表明差异有统计学意义。结果:1、异基因造血干细胞移植中乙肝过继免疫的临床特点研究:（1）患者一般资料和分组:351例异基因造血干细胞移植患者纳入本研究,男209例、女142例,中位年龄28（14-61）岁,中位随访时间19（5-36）个月。基础疾病主要包括急性淋巴细胞白血病120例、急性髓系白血病169例、再生障碍性贫血12例、慢性粒细胞白血病29例、骨髓增生异常综合征13例、非霍奇金恶性淋巴瘤8例。移植前286例患者处于原发病完全缓解状态,65例处于未完全缓解状态。280例接受亲缘供者移植,71例接受无关供者移植。移植方式主要为外周血干细胞移植273例、骨髓移植9例、外周血干细胞联合骨髓移植69例。入组患者根据供受者移植前乙肝血清学配对情况分为6组,分别为组1（供者 HBsAb-,受者 HBsAb-）16 例,组 2（供者 HBsAb-,受者 HBsAb+）31 例,组3（供者 HBsAb+,受者 HBsAb-）33 例,组 4（供者 HBsAb+,受者 HBsAb+）158例,组5（供者HBsAb+,受者HBsAg+）82例,组6（供者HBsAb-,受者HBsAg+）31例。（2）乙肝过继免疫对异基因造血干细胞移植受者获得乙肝表面抗体的影响:第3组33例HBsAb-受者接受HBsAb+供者移植后,20例（60.6%）患者HBsAb转阳,中位发生时间在移植后2（1.5-4）个月,血清HBsAb滴度105.76±17.45 mIU/ml,其余13例（39.4%）受者移植后HBsAb仍为阴性。第1组16例HBsAb-受者接受HBsAb-供者移植后无一例发生HBsAb转阳,两组差异具有统计学意义（P＜0.001）。表明HBsAb-受者接受HBsAb+供者移植后可以发生过继免疫获得乙肝表面抗体。此后第3组HBsAb转阳的20例患者中4例HBsAb又转阴,中位发生时间在移植后9（6-12）个月,其余患者移植后HBV免疫标记未发生变化。移植后HBsAb维持阴性的33例受者,10例（30.3%）发生HBsAg转阳和乙肝病毒DNA转阳,中位发生时间在移植后14（6-23）个月。移植后获得HBsAb并维持阳性的16例患者中位随访18（12-25）个月无一例发生HBsAg转阳和乙肝病毒DNA转阳（P<0.001）,表明过继免疫获得的乙肝抗体能有效预防受者移植后发生乙肝感染。多因素Cox回归分析显示供者乙型肝炎表面抗体（阳性vs阴性）（HR=12.11,95%CI=3.23-42.37,P<0.001）是受者移植后获得乙肝表面抗体的唯一影响因素。（3）乙肝过继免疫对异基因造血干细胞移植受者丢失乙肝抗体的影响:第2组31例HBsAb+受者接受HBsAb-供者移植后,19例（61.3%）患者HBsAb转阴,中位发生时间在移植后12（8-16）个月,其余12例（38.7%）受者移植后中位随访19（14-30）个月仍维持HBsAb为阳性,平均HBsAb滴度50.95±10.51 mIU/ml。第4组158例HBsAb+受者接受HBsAb+供者移植后,29例（18.4%）受者移植后HBsAb转阴,中位发生时间在移植后12（8-18）个月,其余129例（81.6%）受者移植后中位随访20（9-36）个月仍维持HBsAb为阳性,平均HBsAb滴度155.33±31.3 mIU/ml。两组乙肝表面抗体丢失率差异具有统计学意义（P<0.001）。表明接受HBsAb+供者移植可以发生乙肝过继免疫,减少移植前HBsAb+受者在移植后发生的抗体丢失两组移植后HBsAb丢失的48例受者,5例（10.4%）发生HBsAg转阳和HBV-DNA转阳,中位发生时间在移植后14（10-19）个月,提示发生乙肝病毒感染或者乙肝病毒再激活,移植后维持HBsAb性的141例受者中位随访20（9-36）个月无一例发生乙肝病毒感染（P<0.001）,表明移植后维持乙肝表面抗体阳性的受者对乙肝感染具有较强的的免疫力。单因素Cox回归分析显示供者乙型肝炎表面抗体（阳性 vs 阴性）（HR=0.02,95%CI=0.01-0.68,P<0.001）、受者移植前乙肝表面抗体滴度（高 vs 低）（HR=0.04,95%CI=0.01-0.87,P＜0.001）是受者移植后丢失乙肝表面抗体的影响因素。多因素Cox回归分析显示供者乙型肝炎表面抗体（阳性 vs 阴性）（HR=0.07,95%CI=0.02-1.13,P<0.001）和受者移植前乙肝表面抗体滴度（高vs低）（HR=0.11,95%CI=0.04-1.25,P<0.001）是受者移植后丢失乙肝表面抗体的主要影响因素。（4）乙肝过继免疫对异基因造血干细胞移植受者发生乙肝表面抗原清除的影响:第5组中16（19.5%）例HBsAg+受者移植后HBsAg转阴,中位发生时间在移植后2.5（1.5-3）个月,16例HBsAg转阴的受者发生轻型肝炎,ALT平均值为 115.04±17.12 IU/L,HBsAb 平均滴度为 114.39±14.35 mIU/ml。进一步分析数据显示,16例HBsAg转阴受者的供者乙肝血清学标志均为HBsAb+/HBcAb+,供者乙肝血清学标志为HBsAb+/HBcAb+的23例受者中有16例（69.6%）发生HBsAg转阴,但供者为单纯HBsAb+的59例受者中无一例在移植后发生HBsAg转阴,差异具有统计学意义（P<0.001）。第6组31例受者接受乙肝表面抗体阴性供者移植后也无一例发生HBsAg转阴。表明接受HBsAb+/HBcAb+供者移植产生的乙肝过继免疫可以清除部分HBsAg+受者的乙肝表面抗原,清除了受者的乙肝病毒感染。中位随访24（16-24）个月,发生HBsAg+清除的16例受者均维持HBsAg阴性和乙肝病毒DNA阴性,无一例发生乙肝病毒再激活。未发生HBsAg+清除的97例乙肝受者中15（15.5%）例在随访中发生了乙肝病毒再激活,中位发生时间在移植后15（4-23）个月。表明乙肝过继免疫清除受者乙肝病毒感染后可以有效预防受者移植后发生乙肝病毒再激活。多因素Cox回归分析显示供者乙肝血清学标志是否为 HBsAb+和 HBcAb+（是 vs 否）（HR=6.75,95%CI=2.57-18.35,P<0.001）是受者移植后发生乙肝表面抗原清除的唯一影响因素。2、拉米夫定与恩替卡韦预防乙肝病毒再激活的疗效比较（1）患者一般资料和分组:234例接受拉米夫定或者恩替卡韦预防性抗乙肝病毒治疗的HBsAg 阳性异基因造血干细胞移植患者纳入本研究,拉米夫定组119例,男71例、女48例,中位年龄27（18-58）岁。基础疾病主要包括急性淋巴细胞白血病41例、急性髓系白血病54例、再生障碍性贫血4例、慢性粒细胞白血病12例、骨髓增生异常综合征4例、非霍奇金恶性淋巴瘤4例,移植方式为外周血干细胞移植93例、骨髓移植3例、外周血干细胞联合骨髓移植23例。恩替卡韦组115例,男70例、女45例,中位年龄28（14-62）岁。基础疾病主要包括急性淋巴细胞性白血病42例、急性髓系白血病57例、再生障碍性贫血3例、慢性粒细胞白血病9例、骨髓增生异常综合征2例、非霍奇金恶性淋巴瘤2例,移植方式为外周血干细胞移植90例、骨髓移植2例、外周血干细胞联合骨髓移植23例。两组患者的基本临床资料无统计学差异（P均>0.05）,具有可比性。（2）病毒学应答和乙肝表面抗原清除:恩替卡韦组47例基线乙肝病毒DNA拷贝数≥105copies/ml的患者从开始抗病毒治疗到完全病毒学应答（拷贝数<105copies/ml）中位时间为2（1-4）个月,拉米夫定组48例基线乙肝病毒DNA拷贝数≥105copieS/ml患者中位治疗时间为3（2-4）个月,差异有统计学意义（P=0.018）。拉米夫定组16例（13.4%）受者和恩替卡韦组14例（12.2%）发生乙肝表面抗原转阴,中位发生时间在移植后2.5（1.5-3）个月,两组HBsAg清除率和发生时间无明显统计学差异（P均>0.05）,发生乙肝表面抗原转阴的受者的供者乙肝血清学标志均为HBsAb+/HBcAb+,移植后HBsAg转阴的30例患者中位随访24（16-24）个月均维持HBsAg阴性和乙肝病毒DNA阴性,无一例发生乙肝病毒再激活。（3）乙肝病毒再激活:移植后中位随访24（4-24）个月,拉米夫定组28例（23.5%）患者发生乙肝病毒再激活,恩替卡韦组2例（1.7%）患者发生乙肝病毒再激活,差异有统计学意义（P<0.001）。拉米夫定组发生乙肝病毒再激活的中位时间为17（3-23）个月,恩替卡韦组为18（18-21）个月。拉米夫定组28例乙肝病毒再激活患者中23例（82.1%）和恩替卡韦组2例乙肝病毒再激活患者中1例（50.0%）基线乙肝病毒DNA≥105copies/ml。拉米夫定组异基因造血干细胞移植后6、12、24个月乙肝病毒再激活的累积发生率为3.0%、7.0%、24.0%;恩替卡韦组为0%、0%、2.0%（P<0.001）。拉米夫定组28例和恩替卡韦组2例乙肝病毒再激活患者均进行了乙肝病毒耐药基因突变检测,拉米夫定组25例（21.0%）患者和恩替卡韦组1例（1.0%）患者检出乙肝病毒耐药基因突变。通过检测抗乙肝病毒治疗前冷冻的血清样品,拉米夫定组5例（4.2%）患者检出原发性耐药突变。（4）乙肝病毒再激活肝炎:拉米夫定组发生乙肝病毒再激活的28例患者中18例（64.3%）发生不同程度肝炎,包括13例（46.5%）轻中型肝炎和5例（17.9%）重型肝炎,轻中型肝炎的中位发生时间为移植后19（7-23）个月,重型肝炎中位发生时间为移植后5（3-9）个月（P<0.05）。恩替卡韦组2例乙肝病毒再激活患者中1例在移植后18个月发生轻型乙肝再激活肝炎。拉米夫定组在移植后6、12、24个月乙肝病毒再激活肝炎的累积发生率为3.0%、7.0%、15.0%;恩替卡韦组为0%、0%、1%（P<0.001）。拉米夫定组在移植后6、12、24个月发生重型乙肝再激活肝炎的累积发生率为3.0%、3.0%、4.0%;恩替卡韦组为0%、0%、0%（P<0.001）。拉米夫定组5例发生重型乙肝再激活肝炎患者中4例（80%）死于重型肝炎继发的多器官功能衰竭（multiple organ failure,M0F）,13例轻中型乙肝再激活肝炎患者经更换恩替卡韦lmg/d治疗后肝功能恢复正常,乙肝病毒DNA转阴。恩替卡韦组1例轻型乙肝再激活肝炎经保肝支持等治疗后恢复。（5）乙肝病毒再激活及相关肝炎的危险因素分析:采用Cox比例风险模型对可能影响乙肝病毒再激活和相关肝炎的因素进行单变量和多变量回归分析,多因素分析结果显示抗乙肝病毒药物选择（HR=16.91,95%CI=8.25-52.23,P<0.001）和受者基线乙肝病毒 DNA 高低（HR=4.30,95%CI=2.23-11.58,P＜0.001）是乙肝病毒再激活的主要影响因素。而抗乙肝病毒药物选择（HR=6.40,95%CI=3.25-14.12,P＜0.001）是乙肝病毒再激活肝炎的主要影响因素。拉米夫定组和恩替卡韦组发生率大于5%的药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）有疲劳、腹痛、腹泻、头晕,两种药物的常见不良反应比例没有统计学差异（P＞0.05）,无3-4级药物相关的血液毒性和肾毒性。结论:1.异基因造血干细胞移植中存在乙肝过继免疫现象,与实体器官移植不同,是一种彻底的乙肝过继免疫重建。乙肝过继免疫可以将供者对乙肝病毒的正常免疫力通过造血干细胞移植过继给受者,使移植前缺乏乙肝表面抗体的受者在移植后获得抗体,对预防隐匿性乙肝病毒感染再激活有重要意义2.乙肝过继免疫还能减少移植前有乙肝表面抗体的受者在移植后丢失抗体,有效预防受者移植后发生乙肝病毒感染和再激活。3.更重要的是异基因造血干细胞移植的乙肝过继免疫能清除部分乙肝患者的乙肝表面抗原,并与核苷类抗乙肝病毒药物发挥协同作用,持久维持乙肝表面抗原阴性和乙肝病毒DNA阴性,有效预防了乙肝病毒再激活并能减少乙肝相关远期并发症的发生,意味着治愈了乙肝病毒感染。4.恩替卡韦能显着降低乙肝患者异基因造血干细胞移植后乙肝病毒再激活率和重症肝炎发生率,疗效优于拉米夫定,恩替卡韦还显示出更强的抗病毒活性和更低的耐药发生率。恩替卡韦和拉米夫定能与乙肝过继免疫发挥协同作用,持久维持乙肝表面抗原阴性和乙肝病毒DNA阴性,但两种药物对清除乙肝表面抗原的作用并无差异,这一过程中乙肝过继免疫可能发挥更重要的作用。5.我们的研究结果提示,利用异基因造血干细胞移植中的乙肝过继免疫联合核苷类抗乙肝病毒药物预防和治疗移植患者的乙肝病毒感染是非常有应用前景的新方法。
孔媛,李碧香[5]（2018）在《白血病病人骨髓移植后感染危险因素及护理对策》文中研究表明感染是白血病病人骨髓移植后死亡的最重要原因之一,术后感染还增加病人的痛苦和经济负担,为此总结了白血病病人骨髓移植后感染危险因素和针对性的护理对策,以为这类病人术后护理提出依据和帮助。
李东河[6]（2016）在《BCR-ABL诱导急性B淋巴细胞白血病发病机制研究》文中研究指明BCR-ABL作为血液系统恶性疾病中最常见的融合基因之一,几乎出现在所有的慢性粒细胞白血病（CML）,以及部分成人（20%）和儿童（5%）急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）中。ABL/Src酪氨酸激酶抑制剂的出现极大地改善了CML病人的预后,但仍然存在抗药性、易复发等诸多问题。而单独使用ABL激酶抑制剂仍不能有效控制BCR-ABL阳性B-ALL,所以B-ALL的发病机制仍然值得进一步地研究和探索。已有文献报道癌基因v-Abl的羧基末端区域（CTR）突变后在小鼠体内不再特异性诱发B-ALL,但CTR在BCR-ABL诱导的B-ALL中的作用并不清楚。在本课题中,我们利用BCR-ABL和BCR-ABLΔC诱导的小鼠B-ALL/CML体内模型以及克隆形成、蛋白印记等体外实验证实了CTR在BCR-ABL诱导的B-ALL中是不可或缺的,但CTR的缺失并不影响BCR-ABL诱导CML的能力。白血病干细胞是一种被证实存在于多种白血病中的具有自我更新能力和重建疾病的细胞亚群。这与正常造血干细胞的部分功能存在相似性,暗示两者在细胞起源上可能存在某种联系。在本研究中,我们发现BCR-ABL能够促进原代CD19+细胞增殖且能在体内诱发B-ALL,但不具有连续移植能力,然而,同种条件下BCR-ABL转导的骨髓细胞引起的B-ALL却能够连续移植且其B-ALL中白血病干细胞的频率在1/135到1/629之间。我们推测BCR-ABL+的白血病干细胞可能来源于CD19-的造血干祖细胞。
唐茂芝,安云飞,蒋金秋,赵晓东[7]（2015）在《NHEJ通路缺陷与原发性免疫缺陷病》文中研究说明非同源末端连接（nonhomologous DNA end joining,NHEJ）是人和哺乳动物细胞DNA双链断裂（DSBs）修复的主要通路,如该通路蛋白因子缺陷使DNA损伤不能得到及时修复,将导致VDJ重组障碍和（或）免疫球蛋白类别转换重组缺陷,致联合免疫缺陷、染色体不稳定、细胞死亡及肿瘤等疾病发生[1]。目前发现参与NHEJ的核心组分包括DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PKs）,X射线修复交叉互补蛋白4（XRCC4）,DNA连接酶Ⅳ（LIGⅣ）,Cernunnos,Artemis,以及其他DNA损伤修复因子[2]。目前Cemunnos、LIGⅣ及Artemis等NHEJ通路缺陷病在国外报道越来越多,但国内尚
高丽珍,韩明哲[8]（2001）在《骨髓移植后纯红细胞再生障碍性贫血的特点》文中研究指明在HLA表型一致的异基因骨髓移植（bone mar-row transplatation,BMT）中,供、受者间ABO血型不合者占10％～15％,纯红细胞再生障碍性贫血（purered cell aplasia,PRCA）是其主要并发症之一,发病率大约为5％～16％[1,2]。本文就PRCA的临床特点、发病机制及治疗作一简要综述。1 临床特点 ABO血型不合骨髓移植后红细胞生成开始时间一般在15～60天[1]。如果骨髓移植60天后外周血仍未测到供者红细胞,骨髓象显示红系明显减少或缺如,而粒系、巨核系发育正常,此时应考虑到发生了移植后PRCA。PRCA的发病有两种:①受者在骨髓移植后一直贫血,定期监测红细胞抗原2个月内未发现供者红
徐志松,周建英,黄河[9]（2004）在《异基因骨髓移植后巨细胞病毒肺炎的临床研究》文中研究表明
蒋莉[10]（2019）在《白血病病人骨髓移植后感染危险因素及护理对策研究》文中研究指明目的:分析白血病病人骨髓移植后感染危险因素以及护理对策。方法:选取2016年5月～2018年5月于我院接受治疗的急性白血病骨髓移植患者98例作为研究对象,分析研究组患者骨髓移植后的感染发生情况以及危险因素,并回顾其对应的护理对策。结果:研究组患者中发生上呼吸道感染39例,肺部感染18例,口腔感染21例,皮肤感染6例,导管感染5例,胃肠感染7例,泌尿系统感染2例;感染发生与患者身体状况,患者恢复所处的环境以及临床护理操作质量等因素密切相关;患者经一系列优质对症护理干预后,病情基本稳定,感染均成功治愈,无死亡病例。结论:白血病病人的骨髓移植后通常伴有较高的感染风险,针对感染危险因素进行分析并提供对应的护理相关对策,能够在很大程度上降低感染率,提高护理质量,保证患者的生命健康。
二、骨髓移植后的病毒感染（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、骨髓移植后的病毒感染（论文提纲范文）
（1）C-反应蛋白在骨髓移植后并发症早期诊断及疗效评估中的应用价值（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 临床并发症的诊断 |
| 1.2.1 GVHD的诊断 |
| 1.2.2 感染性合并症的诊断 |
| 1.3 CRP定量检测 |
| 1.4 统计学处理 |
| 2 结果 |
| 2.1 不同并发症所对应的CRP结果分析 |
| 2.2 CRP动态跟踪分析 |
| 3 讨论 |
（2）利用单细胞测序技术研究骨髓源细胞在肝癌起源中的作用（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、骨髓来源的细胞参与肝癌起源 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 实验动物 |
| 1.1.2 主要仪器和试剂耗材 |
| 1.1.3 主要溶液配制 |
| 1.1.4 主要引物序列 |
| 1.1.5 主要实验方法 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 成功构建骨髓移植后DEN诱导小鼠肝癌模型 |
| 1.2.2 冰冻组织免疫荧光初步提示肝癌的骨髓起源 |
| 1.2.3 分离获取小鼠肝癌组织单细胞 |
| 1.2.4 单细胞全基因组扩增后质检和测序用DNA文库质检 |
| 1.2.5 小鼠肝癌单细胞的CNA模式 |
| 1.2.6 小鼠单细胞的CNA事件矩阵和系统发生树的构建 |
| 1.2.7 小鼠肝癌单细胞基因组中GFP序列的存在情况 |
| 1.3 讨论 |
| 1.3.1 BMDCs参与多种实体瘤的发生 |
| 1.3.2 利用单细胞测序技术进行肿瘤研究的必要性 |
| 1.4 小结 |
| 二、参与肝癌起源的骨髓细胞类型研究 |
| 2.1 对象和方法 |
| 2.1.1 实验动物 |
| 2.1.2 主要仪器和试剂耗材 |
| 2.1.3 主要溶液配制 |
| 2.1.4 主要引物序列 |
| 2.1.5 主要实验方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 去除BM-MSCs对小鼠肝癌成瘤率的影响 |
| 2.2.2 冰冻组织免疫荧光初步提示肝癌的骨髓起源 |
| 2.2.3 全骨髓移植组小鼠肝癌单细胞的CNA模式 |
| 2.2.4 全骨髓移植组小鼠单细胞的CNA事件矩阵和系统发生树的构建 |
| 2.2.5 全骨髓移植组小鼠肝癌单细胞基因组中GFP序列的存在情况 |
| 2.2.6 全骨髓移植组小鼠肝癌揭示HCC发生早期的CNA模式 |
| 2.2.7 CD45~+骨髓移植组小鼠肝癌单细胞的CNA模式 |
| 2.2.8 CD45~+骨髓移植组小鼠单细胞的CNA事件矩阵和系统发生树的构建 |
| 2.2.9 CD45~+骨髓移植组小鼠肝癌单细胞基因组中GFP序列的存在情况 |
| 2.2.10 流式细胞术分析CD45 磁珠富集的特异性 |
| 2.3 讨论 |
| 2.3.1 BM-MSCs在 HCC发生发展过程中具有双向作用 |
| 2.3.2 BM-MSCs在临床肝癌治疗中的应用前景和局限性 |
| 2.4 小结 |
| 三、骨髓来源的细胞参与肝癌起源的机制研究 |
| 3.1 对象和方法 |
| 3.1.1 实验动物 |
| 3.1.2 主要仪器和试剂耗材 |
| 3.1.3 主要溶液配制 |
| 3.1.4 主要实验方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 免疫荧光-荧光原位杂交技术检测细胞融合的可能性 |
| 3.2.2 小鼠肝癌单细胞CNAs揭示肝癌的进化模式 |
| 3.2.3 骨髓移植后DEN诱导形成的小鼠HCC和人HCC具有一定相似性 |
| 3.3 讨论 |
| 3.3.1 BMDCs相关细胞融合促进肿瘤进展 |
| 3.3.2 DEN诱导小鼠肝癌模型的临床相关性 |
| 3.4 小结 |
| 全文结论 |
| 论文创新点 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 综述原发性肝癌起源细胞的研究进展 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（3）器官移植后病毒性肺炎诊治的研究进展（论文提纲范文）
| 1 疱疹病毒性肺炎 |
| 1.1 巨细胞病毒 (cytomegalovirus, CMV) 性肺炎 |
| 1.1.1 流行病学 |
| 1.1.1.1 实体器官移植 |
| 1.1.1.2 造血干细胞移植 |
| 1.1.2 临床表现 |
| 1.1.3 诊断 |
| 1.1.4 治疗和预后 |
| 1.1.5 预防 |
| 1.1.6 CMV耐药及对策 |
| 1.2 单纯疱疹病毒 (herpes simplex virus, HSV) 性肺炎 |
| 1.2.1 流行病学 |
| 1.2.2 临床表现和诊断 |
| 1.2.3 预防和治疗 |
| 1.3 水痘带状疱疹病毒 (varicella zoster virus, VZV) 性肺炎 |
| 1.3.1 流行病学 |
| 1.3.2 临床表现和诊断 |
| 1.3.3 预防和治疗 |
| 1.4 其它疱疹病毒所致肺炎 |
| 1.4.1 EB病毒 (epstein barr virus, EBV) |
| 1.4.2 人类疱疹病毒-6 (human herpes virus 6, HHV-6) |
| 2 社区呼吸道病毒性肺炎 |
| 2.1 流行病学 |
| 2.2 临床表现和诊断 |
| 2.3 治疗 |
| 2.4 预防 |
（4）异基因造血干细胞移植中乙型肝炎过继免疫和抗病毒方案临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 研究背景 |
| 参考文献 |
| 第二章 异基因造血干细胞移植中乙肝过继免疫的临床特点研究 |
| 研究对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第三章 拉米夫定与恩替卡韦预防异基因造血干细胞移植术后乙肝病毒再激活的疗效对比研究 |
| 对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 缩略词简表 |
| 博士研究生期间发表论文情况 |
| 致谢 |
（5）白血病病人骨髓移植后感染危险因素及护理对策（论文提纲范文）
| 1 白血病的简介及骨髓移植后感染的危害性 |
| 1.1 白血病简介 |
| 1.2 白血病病人骨髓移植后感染的危害性 |
| 2 我国白血病病人术后感染现状研究 |
| 3 白血病病人术后感染特点 |
| 4 白血病病人骨髓移植后感染危险因素 |
| 4.1年龄 |
| 4.2 细菌感染 |
| 4.3 病毒感染 |
| 4.4 真菌感染 |
| 4.5 结核菌感染 |
| 5 建议和对策 |
| 5.1 加强环境管理 |
| 5.1.1 隔离保护 |
| 5.1.2 加强环境消毒 |
| 5.1.3 加强病人管理 |
| 5.1.4 加强医护管理 |
| 5.1.5 加强支持治疗 |
| 5.1.6 加强陪人管理 |
| 6 小结 |
（6）BCR-ABL诱导急性B淋巴细胞白血病发病机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 绪论 |
| 第一部分:BCR-ABL融合蛋白C末端在其诱导急性B细胞白血病中的作用 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 实验材料与方法 |
| 1.2.1 实验材料 |
| 1.2.2 实验方法 |
| 1.3 实验结果 |
| 1.4 讨论 |
| 1.5 结论 |
| 第二部分:BCR-ABL(+)B-ALL的白血病干细胞研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验材料与方法 |
| 2.2.1 实验材料 |
| 2.2.2 实验方法 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间已发表或录用的论文 |
（9）异基因骨髓移植后巨细胞病毒肺炎的临床研究（论文提纲范文）
| 对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
（10）白血病病人骨髓移植后感染危险因素及护理对策研究（论文提纲范文）
| 1资料和方法 |
| 1.1一般资料 |
| 1.2方法 |
| 2结果 |
| 3讨论 |
四、骨髓移植后的病毒感染（论文参考文献）
- [1]C-反应蛋白在骨髓移植后并发症早期诊断及疗效评估中的应用价值[J]. 王婧,许兰平,刘代红,韩伟,刘开彦,黄晓军. 中国实用内科杂志, 2007(06)
- [2]利用单细胞测序技术研究骨髓源细胞在肝癌起源中的作用[D]. 郭飘. 天津医科大学, 2019(02)
- [3]器官移植后病毒性肺炎诊治的研究进展[J]. 王东,张波. 国外医学.呼吸系统分册, 2005(11)
- [4]异基因造血干细胞移植中乙型肝炎过继免疫和抗病毒方案临床研究[D]. 尚晋. 南方医科大学, 2016(04)
- [5]白血病病人骨髓移植后感染危险因素及护理对策[J]. 孔媛,李碧香. 全科护理, 2018(32)
- [6]BCR-ABL诱导急性B淋巴细胞白血病发病机制研究[D]. 李东河. 上海交通大学, 2016(03)
- [7]NHEJ通路缺陷与原发性免疫缺陷病[J]. 唐茂芝,安云飞,蒋金秋,赵晓东. 中华儿科杂志, 2015(12)
- [8]骨髓移植后纯红细胞再生障碍性贫血的特点[J]. 高丽珍,韩明哲. 北京军区医药, 2001(02)
- [9]异基因骨髓移植后巨细胞病毒肺炎的临床研究[J]. 徐志松,周建英,黄河. 中华结核和呼吸杂志, 2004(09)
- [10]白血病病人骨髓移植后感染危险因素及护理对策研究[J]. 蒋莉. 人人健康, 2019(15)
标签：骨髓移植; 造血干细胞移植; 乙肝; 急性淋巴细胞性白血病; 急性髓性白血病;