一、Leber氏遗传性视神经病变的临床研究进展（论文文献综述）
郑榆美,苏艳,闫晓玲,史航,吴琼,李朝妍,周剑,韦企平[1]（2021）在《韦企平教授从肝论治视神经疾病的经验》文中研究说明视神经疾病是神经眼科疾病范畴内一类最常见的、可导致视力严重受损甚至失明的眼病,病因繁多,发病机制复杂。韦企平教授从事眼科临床40余年,对视神经疾病的诊疗有丰富的临床经验。韦教授认为治疗视神经疾病,应以调肝为先,分别介绍韦教授从肝论治视神经炎、Leber遗传性视神经病变、缺血性视神经病变、视神经萎缩的经验,并结合临床病例进行阐述。
郭思彤,姜利斌[2]（2021）在《线粒体性视神经病变临床特征及治疗研究进展》文中指出线粒体性视神经病变（MON）是因线粒体功能障碍导致视网膜神经节细胞损伤从而引发视神经功能异常的一组疾病。MON的病因可为遗传性,如Leber遗传性视神经病变和显性视神经萎缩;也可为后天获得性,如药物中毒,或者由先天性和获得性共同作用所致。这些不同病因的MON可表现出相似的临床表现,如双眼一致性和对称性发病,中心视力下降,瞳孔对光反射可相对保留等。多种新兴治疗方法如药物治疗、基因治疗、干细胞移植正在被广泛研究,以期限制或逆转视网膜神经节细胞的损伤。本文回顾了MON的发病机制、临床表现、辅助检查、鉴别诊断以及治疗的进展。（中华眼科杂志,2021,57:386-390）
夏燕婷,廖良,张陶陶,周剑,韦企平[3]（2021）在《G11778A位点突变Leber遗传性视神经病变的视野特点和变化趋势》文中指出目的观察并分析G11778A位点突变Leber遗传性视神经病变（LHON）患眼视野特点和变化趋势。方法回顾性临床研究。2008年5月至2018年2月在北京中医药大学东方医院眼科经线粒体DNA检测确诊的G11778A位点突变LHON患者22例44只眼纳入研究。患眼均行最佳矫正视力（BCVA）、视野、光相干断层扫描（OCT）检查。BCVA检查采用国际标准视力表进行,统计时换算为最小分辨角对数（logMAR）视力。采用OCT仪测量以视盘为中心1.73 mm外200 μm×200 μm环形区域的视网膜神经纤维层（RNFL）厚度。采用Octopus 101型视野计于患者病程2、4、8、12、18、24、30个月时间点前后1个月内分别完成至少7次以上视野检查。因初诊时患者BCVA和配合度的不同,其中27只眼采用G2程序进行视野检查（G2程序组）,以视野平均缺损（MD）为主要结局指标;17只眼采用LVC程序进行视野检查（LVC程序组）,以视野平均光敏感度（MS）为主要结局指标。两组患者性别构成比（χ2=1.896 ）、年龄（t=0.337）比较,差异无统计学意义（P=0.169、0.708）;logMAR BCVA比较,差异有统计学意义（t=4.994 ,P=0.000 ）。根据患者发病年龄是否>14岁,再将两组患者分为年龄≤14岁组、>14岁组。组间比较采用独立样本t检验,组内比较采用配对t检验,多组间比较采用单因素方差分析;计数资料比较采用χ2检验。结果 G2程序≤14岁组患眼随病程延长视野MD值逐渐降低;与病程2个月比较,病程18个月后视野MD值明显降低,差异有统计学意义（t=3.813、4.590、5.033,P=0.002、0.001、0.000）。G2程序>14岁组患眼不同病程视野MD值比较,差异无统计学意义（P>0.05）。LVC程序≤14岁组、>14岁组患眼不同病程视野MD、MS值比较,差异均无统计学意义（P>0.05）。患眼早期视野缺损主要表现为中心暗点,晚期则为弥漫性视野缺损。早期、晚期视野缺损类型眼数比较,G2程序组差异有统计学意义（χ2=17.414,P=0.015）;LVC程序组差异无统计学意义（χ2=4.541,P=0.474）。G2程序组患眼病程8个月内视野MD值基本维持稳定;与病程2个月视野MD值比较,病程18个月后视野明显改善,MD值下降,差异有统计学意义（t=2.100、3.217、3.566,P=0.046、0.003、0.001）。LVC程序组患眼随访期间视野MS无明显改善（P>0.05）。G2程序组患眼,与病程2个月BCVA比较,病程12个月后BCVA明显提高,差异有统计学意义（t=3.039、3.678、4.264、5.078,P =0.008、0.002、0.001、0.000）。G2程序组患眼不同病程BCVA均优于LVC程序组,差异有统计学意义（P≤0.05）。G2程序组（t=8.400、9.330、10.989、11.967、12.211、12.803）、LVC程序组（t=10.668、13.036、13.833、18.922、20.387、20.851）患眼随病程延长RNFL厚度持续降低,差异有统计学意义（P值均为0.000）。G2程序组患眼病程4、8、18、24、30个月RNFL厚度均高于LVC程序组,差异有统计学意义（t=2.471、2.269、2.474、2.509、2.782,P=0.018、0.028、0.017、0.016、0.008 ）。结论 G11778A位点突变LHON患眼视野缺损早期主要表现为中心暗点,晚期主要表现为弥漫性缺损和中心暗点。G2程序组患眼随访期间视野明显改善,BCVA显着提高;G2程序组中年龄≤14岁者视野改善优于年龄>14岁者。LVC程序组患眼随访期间视野MS无明显改善。
元佳佳[4]（2020）在《基因治疗Leber’s遗传性视神经病变系列研究》文中进行了进一步梳理研究背景Leber’s遗传性视神经病变（Leber’s hereditary optic neuropathy,LHON）是导致青少年双目失明的最常见疾病,目前临床上没有行之有效的治疗方法,基因治疗LHON是很有潜力和希望的方法。我们团队经过12年的研究,不断解决了一系列基因治疗LHON的技术难题,开展了基因治疗LHON的临床试验,于2011-2012年玻璃体腔注射AAV2-ND4治疗了9例LHON患者,直至术后7年复查仍有6例患者视力显着提高。为了进一步验证基因治疗的有效性和安全性,我们团队于2017-2018年间又进行了全球最大样本量的基因治疗LHON临床试验,这次临床试验总共治疗了159例LHON患者,其中还包括10例阿根廷病人,直至目前取得了非常高的安全性和有效性结果。随着研究的不断深入,为了进一步取得基因治疗更高的有效性,我们分析了多种因素,意识到AAV2-ND4载体是基因治疗有效性非常重要的决定因素。因此在前期临床试验的基础上将AAV2-ND4载体进一步完善。为了解决这一问题:我们改进了AAV2-ND4的结构,包括ND4的核酸序列（Nucleic Acid Sequence）、启动子（Promoter）和非编码序列（UTR）,根据这些结构,改进和构建了不同的病毒载体,对比研究它们的转染效率和功能,利用体外实验研究不同AAV2-ND4的转染效率,以及进入细胞线粒体的能力;利用动物实验检测不同AAV2-ND4的转染效率,外源性ND4在视网膜的表达效率。从中选择出安全性最好有效性最高的AAV2-ND4载体,为临床转化奠定基础。第一部分单次玻璃体腔注射AAV2-ND4治疗Leber’s遗传性视神经病变临床试验目的:评价单次玻璃体腔注射重组腺相关病毒2型-ND4（AAV2-ND4）治疗Leber’s遗传性视神经病变的安全性和有效性。方法:通过玻璃体腔注射AAV2-ND4(滴度1E1010vg/u L)0.05ml治疗159例经过基因诊断为11778G>A位点突变的Leber’s遗传性视神经病变的患者。在基因治疗后第1月,3月,6月以及12月进行临床随访观察,通过检查眼部和全身情况,以及实验室检测血液等项目,观察基因治疗后病人的安全性和有效性。结果:159例患者在基因治疗后眼部和全身均未出现严重不良反应及严重并发症。治疗后最佳矫正视力第1月的有效率为44.74%,第3月有效率为54.96%,第6月的有效率为63.78%,第12月的有效率为62.59%。结论:基因治疗Leber’s遗传性视神经病变是安全和有效的。基因治疗是目前Leber’s遗传性视神经病变的一种非常有潜力、有希望的治疗方法。第二部分AAV2-ND4治疗Leber’s遗传性视神经病变转染效率及作用机制的研究目的:通过研究对比,选择安全性和转染效率最高的AAV2-ND4,为基因治疗提供最佳载体。方法:构建4个不同启动子、目的基因序列及UTR的病毒载体,通过体内动物实验和体外实验研究不同AAV2-ND4病毒载体的表达。体外实验:体外培养293细胞,将4个不同的AAV2-ND4分别转染细胞,另设空白组对照,利用免疫荧光观察ND4的表达,利用实时定量PCR定量检测ND4的表达。体内动物实验:将AAV2-ND4注射到小鼠玻璃体腔,4周后取视网膜铺片,免疫荧光检测ND4在视网膜的表达,实时定量PCR进一步定量观察ND4的表达,检测各组小鼠视网膜ATP含量。通过体内和体外实验研究,我们可以对不同的AAV2-ND4的表达效率进行排序。结果:通过q PCR,免疫荧光,视网膜铺片及ATP浓度检测发现2号病毒,即CAG启动子,全长UTR和目的基因为（NC-012920.1）时,转染效率最佳。其次是1号病毒载体,即CMV启动子,全长UTR和目的基因（NC-012920.1）,有效性次之。结论:CAG启动子,全长UTR和目的基因（NC-012920.1）时,病毒载体的有效性最佳,这为下一步基因治疗leber’s遗传性视神经病变临床试验奠定了基础。
李甜甜[5]（2020）在《青盲一号方对RGC-5细胞Bcl-2/BAX信号通路影响及其治疗青盲病网络药理学研究》文中提出第一部分 青盲一号方对RGC-5谷氨酸损伤模型Bcl-2/Bax信号通路影响目的:青盲一号方作为燕京韦氏中医眼科第四代传人韦企平教授治疗视神经萎缩的经验方。本实验在其大量临床研究的基础上,进行体外实验研究,探讨该方在抑制视神经损伤后RGCs凋亡方面的调控机制。方法:（1）实验采用STSN诱导RGC-5神经元性分化;采用CCK-8法,筛选RGC-5谷氨酸损伤模型中L-谷氨酸钠最佳损伤浓度和损伤时间,以及青盲一号方药物血清对RGC-5细胞干预所需要的低、中、高剂量浓度。（2）根据检测目标的需要,将RGC-5细胞按照1 × 105/ml接种至相应培养板中;经STSN诱导后的,分别标记为6个实验组:细胞对照组（A组）、谷氨酸模型组（B组）、空白血清组（C组）、青盲一号方低剂量血清组（D组）、青盲一号方中剂量血清组（E组）、青盲一号方高剂量血清组（F组）。A组添加DMEM-H培养基,B-F组加入所筛选的最佳L-谷氨酸钠损伤浓度培养基。根据筛选出的L-谷氨酸钠损伤时间孵育后,按照分组进行加样:A组加入DMEM-H培养基,B组加入同浓度的L-谷氨酸钠培养基,C组加入筛选出的空白血清培养基,D-F组分别加入筛选出的低、中、高剂量青盲一号方药物血清培养基。培养24h后进行检测。（3）实验指标检测:采用CCK-8法检测各实验组RGC-5细胞的存活率;流式细胞术检测各组细胞凋亡率;Western-blot检测各组细胞Bcl-2、BAX、Caspase 9、Caspase 3蛋白的表达水平;Real-Time PCR检测各组Bcl-2、BAX mRNA表达量。结果:（1）经筛选,浓度为0.125 μmol/L STSN培养基孵育1h可诱导RGC-5发生神经元形态改变。浓度为8 mmol/L的L-谷氨酸钠干预18h所建立的RGC-5损伤模型,细胞凋亡率能够达到46.2%（最接近IC50）。2.5%的空白血清组RGC-5细胞活性接近细胞对照组;2.5%的青盲一号方药物血清组的细胞活性也同样接近对照组,作为低剂量组;中剂量和高剂量药物血清浓度分别按照低剂量的2倍和4倍,选择血清浓度为5%,10%的药物血清。（2）CCK-8检测结果显示:与A组相比,B组细胞存活率仅为26.6%;C-F组可将细胞存活率维持在初始谷氨酸损伤（初始凋亡率约46.2%）水平,且各药物血清组的存活率高于C组。其中,E组的药物血清组的存活率最高为51.1%,与C组OD值相比,差异有统计学意义（PC:E=0.001<0.05）。（3）流式细胞凋亡检测结果显示各组RGC-5细胞凋亡率分别为:A组2.2%,B组13.1%,C组5%,D组4.1%,E组3.9%,F组6.0%。与C组相比,E组的凋亡率最低,F组不能抑制凋亡,且在一定程度上促进了这一过程。（4）Bcl-2/BAX凋亡信号通路相关蛋白表达水平:各组间BAX蛋白表达无明显差异（P=0.112>0.05）;C组各目的蛋白表达量与A组相比无明显差异（P值均>0.05）。B 组 Bcl-2 较 A 组明显下降（P=0.007<0.05）;BAX 下游 Caspase 9、Caspase 3 表达量显着上升（PCaspase 9 A:B=0.002<0.05,PCaspase 3 A:B=0.001<0.05）。青盲一号方药物血清各组中,D组除BAX外,其他目的蛋白的表达量与C组相比具有明显差异性（PBcl-2 C:D=0.046<0.05,PCaspase9C:D=0.005<0.05,PCaspase3 C:D=0.015<0.05）,而与B组无明显差异性,说明低剂量青盲一号方药物血清无法抑制谷氨酸损伤后RGC-5细胞的凋亡进程;E组中各Bcl-2/BAX凋亡调控蛋白与B组相比有显着性差异（PBcl-2 B:E=0.029<0.05,PCaspase 9 B:E=0.01 2<0.05,PCaspase 3 B:E=0.004<0.05）,而与 D 组和F组相比,差异性并不显着。但中剂量组Bcl-2/BAX蛋白比值均高于模型组、低剂量组和高剂量组（PB:E<0.0001,PD:E=0.001<0.05,PE:F=0.019<0.05）,且其下游的 Caspase 9、Caspase 3表达量明显低于模型组。这从一定程度上说明了中剂量组可通过提高Bcl-2/BAX蛋白的比率来抑制RGC-5的凋亡进程。（5）Real-Time PCR检测Bcl-2、BAX基因表达情况:C组Bcl-2及BAX的mRNA表达均值接近于A组。与C组相比,B组Bcl-2 mRNA表达水平较明显下调（P=0.001<0.05）;BAX mRNA表达则显着上升（P=0.001<0.05）。青盲一号方药物血清各组与C组相比,D组的Bcl-2呈低表达,BAX呈高表达,差异具有统计学意义（PBcl-2C:D=0.006<0.05,PBAXC:D=0.008<0.05）;E组Bcl-2基因与C组相比表达上调,BAX基因表达量下调,但均无明显差异（PBcl-2 C:E=0.681>0.05,PBAX C:E=0.1 34>0.05）;E 组 Bcl-2 及 BAX 基因与 D 组及 F 组相比,Bcl-2 表达明显上调（PBcl-2D:E=0.003<0.05;PBcl-2E:F=0.025<0.05）,BAX 基因表达差异性并不显着。结论:（1）青盲一号方药物血清能够有效抑制谷氨酸对RGC-5的凋亡损伤,提高其存活率;但给药剂量过大可能会导致RGCs的凋亡。（2）药物血清浓度为5%的青盲一号方能够发挥明显的抗凋亡作用,该作用可能通过促进抗凋亡基因Bcl-2的表达,提高蛋白Bcl-2/BAX的比值,稳定线粒体膜电位实现的。第二部分 青盲一号方治疗青盲病的网络药理学研究目的:基于网络药理学及生物信息学的研究思路,探究青盲一号方治疗代表性青盲病Leber氏家族遗传性视神经病变（LHON）的潜在分子网络调控机制。方法:（1）在TCMSP数据库中检索青盲一号方12味药物的主要活性成分及其作用靶点;同时从GEO datasets数据库中检索LHON病变相关的基因芯片,筛选出GSE103619基因表达微阵列。（2）通过perl软件绘制LHON疾病差异基因的火山图及聚类热图。（3）通过R程序语言编辑软件筛选青盲一号方有效成分作用靶点及LHON疾病差异基因的交集基因及对应的药物有效成分;并通过Cytoscape软件构建中药有效成分-LHON基因的调控网络。（4）将所筛选的青盲一号方对LHON的调控基因（蛋白）进行蛋白互作（PPI）分析,利用Cytoscape提取核心互作网络。（5）通过DAVID数据库对交集基因进行GO富集分析及KEGG调控通路富集分析。结果:（1）本研究共获得青盲一号方药物有效成分254个,作用靶点249个,成分-靶点关系3505种;LHON差异表达基因共514个,其中上调基因134个,下调基因380个。（2）经Perl分析,共得到青盲一号方治疗LHON的相关基因靶点1 1个,对应青盲一号方候选化合物19个。（3）通过PPI分析及网络拓扑分析,共筛选出Bcl-2、AHSA1、VCAM1三个核心靶点。（4）GO富集分析结果显示,青盲一方作用的这些靶点主要富集于细胞内质网、高尔基体和细胞质中;所涉及的生物学过程包括了脂蛋白的生物合成、运输,胆固醇稳态等;相关的分子功能主要是脂类的转运。KEGG调控通路富集分析结果显示,青盲一号方作用于LHON可能的调控通路包括脂质的代谢调控途径以及NF-κB调控途径。结论:通过对青盲一号方治疗LHON的网络药理学分析,我们推论青盲一号方对LHON治疗的潜在调控机制,还可以通过维持线粒体膜脂质的稳定性以及促进RGCs内Bcl-2上游的NF-κB调控通路来起到视神经保护作用。
韩帅,胡金柱,蒋晨阳,孙君慧,王擎,周洲,祁鸣[6]（2020）在《长Q-T间期综合征的临床实践指南》文中研究指明长Q-T间期综合征（Long Q-T syndrome,LQTS）是一种单基因遗传性心脏离子通道病,以QT间期延长、T波异常、尖端扭转型室速（torsade de pointes,TdP）为心电图表现,反复发作晕厥、抽搐、甚至猝死为临床特征。尽管LQTS的总体患病率不高,但由于高发心源性猝死,已引起心血管医师的密切关注。目前国内缺少针对性的LQTS临床实践指南。本指南的编写参考了国内外本领域的基础研究、临床研究和其他国家的相关指南共识,对LQTS的临床表现、遗传学机制、诊断标准、治疗与预后、遗传咨询等方面进行总结,以期促进和规范其临床诊疗实践。
闫晓玲[7]（2018）在《Leber遗传性视神经病变中医体质与视功能的关系及磁共振功能成像研究》文中进行了进一步梳理研究一 Leber遗传性视神经病变的中医体质与视功能预后的关系目的:探讨Leber遗传性视神经病变中医体质与视功能的关系。方法:所有入组的LHON患者均填写《中医体质分类与判定表》中的全部问题,进行体质判定,接受眼科最佳矫正视力（BCVA）、视野、光学相干断层扫描（OCT）检查,进一步分析LHON病人中医体质与视功能的关系。结果:（1）不同类型体质的LHON患者的病程及年龄有一定差异。（2）所观察LHON患者中,除平和质外,八种偏颇体质中,气郁质居多（28.71%）,其次为气虚质（15.84%）。（3）对于样本量较大的三组比较,最佳矫正视力（BCVA）由高到低依次为平和质、气虚质、气郁质。平和质患者发病后,视力预后相对较好,而气郁质的视力预后相对较差。（4）视力≥4.0的LHON患者中,不同类型体质LHON的视野预后具有差异。对于样本量较大的三组进一步比较,发现视野平均视敏感度（MS）由高到低依次为平和质、气虚质、气郁质;平和质的视野平均视敏感度优于气郁质者。另外,视野平均缺损（MD）由高到低,依次为气郁质、气虚质、平和质;平和质的视野平均缺损低于气郁质者。但是,对于低视力（<4.0）LHON患者,不同类型体质LHON的视野预后差异不明显。（5）不同体质LHON患者的RNFL平均厚度具有差异。气虚质的RNFL平均厚度薄变不明显（91.44±34.45）,其它七种体质类型LHON的RNFL厚度均有不同程度薄变。结论:体质与年龄及病程关系密切。八种偏颇体质中,气郁质LHON者较多;结合最佳矫正视力及视野发现平和质LHON具有较好的视功能。因此,对于已经发病明确诊断LHON的患者,将体质作为个体化诊疗的一部分,对其预后判断有一定的临床意义。研究二Leber遗传性视神经病变的磁共振功能成像临床观察目的:探讨Leber遗传性视神经病变的磁共振功能成像的变化特征。方法:本课题采用观察性研究方法,通过对观察组（LHON组）和对照组（健康组）分别进行磁共振弥散张量成像（DTI）和血氧水平依赖功能磁共振成像（BOLD-FMRI）检查,获得其DTI中的冠状位眶内段近眼球端处视神经的定量参数平均弥散系数（MD）、部分各向异性指数（FA）;以及BOLD-FMRI中的大脑低频振幅（ALFF）。结合眼科最佳矫正视力、视野、视觉诱发电位（VEP）及OCT,探讨LHON的磁共振功能成像的变化特征。结果:（1）LHON组的最佳矫正视力、视野（MS、MD）、VEP（峰潜时及振幅）及OCT（RNFL平均厚度）与对照组比较,差异均有统计学意义。（2）通过DTI检查,分析视神经部位DTI参数FA值与MD值。LHON组的FA均值为0.28±0.04,对照组的FA均值为0.37±0.09;LHON 组的 MD 均值为（789.06±118.26）× 10-6mm2s-1,对照组的 MD 均值为（725.85±110.03）×10-6mm2s-1。（3）LHON组与对照组比较,LHON组的FA值低于对照组,而MD值高于对照组。差异均具有统计学意义（P<0.05）。（4）LHON组视神经部位DTI参数FA值与MD值呈负相关（P＜0.05,r=-0.360/-0.481）。（5）通过血氧水平依赖磁共振成像（BOLD-FMRI）检查,与对照组比较,LHON组的初级视觉皮层区ALFF降低,但是其大脑皮层的其他脑区存在ALFF异常激活区域。（6）尚没有充足证据提示视神经部位DTI的参数值与眼科相关检查参数值具有相关性。结论:通过DTI技术,发现LHON视神经纤维髓鞘及轴索的方向一致性被破坏,视神经纤维束受损。通过BOLD-fMRI分析发现LHON患者初级视觉皮层区域神经元活动减弱;而其他大脑皮层区存在神经元活动适应性增强。DTI联合BOLD-fMRI技术具有安全无创性,可指导视神经疾病的诊治、预防及预后转归,该技术在视神经领域的研究中具有重要意义。
石金艳[8]（2016）在《Leber视神经萎缩（LHON）视力预后随访及中医证候分析》文中进行了进一步梳理研究背景Leber遗传性视神经疾病近年来国内外研究开展较多,对其认识也在不断的提高,而国内有关LHON患者长期的视力随访报道相对较少,本文旨在回顾随访近10年来在我院门诊及住院就诊的LHON患者视力的整体预后情况,并对曾住院集中治疗的100例患者进行中医证候学分析,通过回顾性的调查研究以指导临床实践。本论文主要包括文献综述和临床观察两部分。文献综述：主要包括《LHON相关西医理论概述》和《LHON相关中医理论概述》两部分。在《LHON相关西医理论概述》中,对LHON的定义及其背景、流行病学及其外显率特点、病理生理学机制、临床表现、诊断与鉴别诊断、危险因素、治疗及展望进行了简要的概括。在《LHON相关中医理论概述》中,对病名的起源、病因病机（中医体质学说先天禀赋、胎毒学说、青盲学说）、辨证论治、预后调护进行概述。临床研究：目的：从流行病学角度研究患者发病年龄、男女患病比例、外显率、不同突变位点所占的比例及长期的视力预后及中医证候学分析,来进一步分析LHON不同位点突变的整体视力预后以及中医证候的预后转归。方法：将搜集到的320例患者统计其性别差异,对搜集到发病年龄的310例患者统计其发病情况、对搜集到突变位点的311例患者进行不同突变位点的统计,对155个发病家系共1317位母系家族人员统计其外显率,对随访到视力预后的115例患者进行分析统计其不同突变位点的预后及其整体预后情况,对搜集到的100例曾住院患者进行中医证候的统计并对其中医治疗前后证型程度进行积分统计分析。结果：1.本次随访的320位有效患者中男性患者占279人（87.2%）,女性患者仅占41人（12.8%）,男女患病比例约为7：1。2.本次随访的311例LHON患者有效病例最小发病年龄为1岁,最大发病年龄为45岁,发病年龄平均为17.22±6.94岁。3.本次随访的320例（即确定突变位点的患者）有效病例中11778占250例（78.1%）,14484占38例（11.9%）,3460占11例（3.4%）,11778+3460位点突变者占1例（0.3%）,11778+11696位点突变者占1例（0.3%）,11778+14502位点突变者占3例（0.9%）,剩余其他突变位点共16例（5.1%）。4.本次随访通过家族史的询问获得155个发病家系,并把这些家系总人数相加共为1317人,男女总的发病率（即总外显率）为386（29.3%）,其中男性发病率为270人（20.5%）,女性发病者为116人（8.8%）。5.本次随访视力最长的恢复时间为10年,且视力恢复程度差异明显,个别患者恢复良好,甚至可恢复如初,但据统计显示视力介于0.05-0.3的患者所占的比重最大,说明患者预后视力大多稳定在该范围内,初诊患者三个不同位点的突变视力范围差距不大,大部分患者初诊视力范围集中在0.05—0.3,但是视力的预后确有明显的差异,其中14484位点突变的视力预后明显高于11778和3460突变位点,且14484突变位点的患者视力恢复后其视力>0.3的患者明显高于另外两个原发突变位点,另外出现初诊视力无光感、光感、指数及手动的突变多集中在11778和3460突变位点。6.本次回顾的100位住院患者统计其中医证型：其中肝肾阴虚占52%,肝郁气滞占25,气血两虚占15%,气滞血瘀占8%。结论：三个突变位点,14484突变位点视力预后最好,11778位点突变视力预后最差,3460位点突变介于二者之间。对于LHON患者通过辨证分析并进行中医治疗后（中药汤剂或颗粒制剂、针灸等）,患者症状缓解明显。
张阿梅,姚永刚[9]（2013）在《Leber遗传性视神经病变研究进展和挑战》文中进行了进一步梳理Leber遗传性视神经病变（Leber hereditary optic neuropathy,LHON;MIM535000）是最典型的线粒体遗传病之一,主要由线粒体DNA（Mitochondrial DNA,mtDNA）3个原发突变（Primary mutation,m.11778G>A、m.3460G>A和m.14484T>C）引起。患者表现为无痛性双侧视力下降或丧失,主要易感人群为青壮年男性。不完全外显（Incomplete penetrance）和性别偏好（Gender bias）是该病亟待解决的两大难题,目前尚无有效的预防及治疗措施。文章对近年来LHON的分子发病机制、临床症状及特点、体外实验和动物模型研究、预防及治疗等方面的研究进展进行综述,并集中介绍了我们近期对于我国LHON患者的研究结果。
田博,周和政,郑山根,张绍阳,张文强,陈云辉[10]（2012）在《Leber遗传性视神经病变一家系的线粒体分子遗传学研究》文中进行了进一步梳理背景 Leber遗传性视神经病变（LHON）是由线粒体DNA（mtDNA）遗传的可致盲眼病,了解DNA突变位点对该疾病发生的影响具有重要意义。目的分析一个Leber遗传性视神经病变家系mtDNA突变与疾病发生之间的关系。方法收集江西省鹰潭市一个LHON家系中72名母系成员进行系谱分析和突变基因筛选,对其中的11例患者、13例突变基因携带者和49名正常者进行常规眼科检查,按照视力损害的程度分级,视力>0.3者为正常,0.1～0.3者为轻度损害,<0.05～0.1者为中度损害,<0.02～0.05者为重度损害,<0.01者为极重度损害,分析该家系的临床特征。收集受检者周围静脉血2～4ml进行单个核细胞分离,用改进高盐法提取mtDNA,进行PCR扩增,对突变基因位点进行DNA测序。结果突变基因的PCR扩增产物DNA测序结果显示72名受检的家系成员中,有24例同时具有G11778A和T14502C两个突变位点,包括11例LHON患者,其余13名为突变基因携带者,但至今尚未发病,故该家系的LHON外显率不足50%,而其他家系成员未检测到G11778A和T14502C突变位点。11例患者的发病年龄为8～50岁,平均为24.36岁,显着低于13例基因携带者年龄5～72岁,平均40.38岁,差异有统计学意义（t=2.102,P=0.049）。结论该家系成员的线粒体DNA G11778A和T14502C突变是LHON发病的主要原因,原发性mtDNA突变为LHON发病所必需,但其并非充分条件,一个有效的"二次打击"过程同样具有重要的作用。
二、Leber氏遗传性视神经病变的临床研究进展（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、Leber氏遗传性视神经病变的临床研究进展（论文提纲范文）
（1）韦企平教授从肝论治视神经疾病的经验（论文提纲范文）
| 1 视神经炎 |
| 2 Leber遗传性视神经病变 |
| 3 缺血性视神经病变 |
| 4 视神经萎缩 |
| 5 验案举隅 |
| 6 结语 |
（4）基因治疗Leber’s遗传性视神经病变系列研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一部分:单次玻璃体腔注射 AAV2-ND4 治疗 Leber's 遗传性视神经病变临床试验 |
| 前言 |
| 第一章 材料与方法 |
| 第二章 结果 |
| 第三章 结论 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分:AAV2-ND4 治疗 Leber’s 遗传性视神经病变转染效率及作用机制的研究 |
| 前言 |
| 第一节 体内动物实验 |
| 第一章 材料与方法 |
| 第二章 实验结果 |
| 第三章 结论 |
| 第二节 体外细胞实验 |
| 第一章 材料与方法 |
| 第二章 结果 |
| 第三章 结论 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 综述 Leber’s 遗传性视神经病变及其治疗现状 |
| 参考文献 |
| 附录 Ⅰ 英文缩略语对照表 |
| 附录 Ⅱ 攻读博士学位期间科研成果与所获荣誉 |
| 致谢 |
（5）青盲一号方对RGC-5细胞Bcl-2/BAX信号通路影响及其治疗青盲病网络药理学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 中英文缩略词对照表 |
| 文献综述一 中医对青盲病的认识及治疗进展 |
| 1. 青盲病生理基础——目系与各脏腑经络气血的关系 |
| 1.1 中医对于目系的认识 |
| 1.2 目系与各脏腑经脉的关系 |
| 2. 青盲病的病因病机 |
| 3. 中医眼科医家对青盲病的认识和临床治疗经验 |
| 3.1 中医眼科医家对青盲病的认识和临床经验 |
| 3.2 针灸治疗 |
| 4. 青盲一号方介绍 |
| 4.1 燕京韦氏眼科学术流派及青盲一号方源流 |
| 4.2 青盲一号方组方原则 |
| 4.3 青盲一号方前期临床疗效研究 |
| 4.4 青盲一号方对视网膜神经节细胞损伤后机制研究的意义 |
| 参考文献 |
| 文献综述二 视神经损伤机制及中药现代化对视神经保护的研究进展 |
| 1. 视神经损伤的原因及机制 |
| 1.1 视神经损伤的后组织病理学改变 |
| 1.2 视神经损伤后,RGCs细胞凋亡机制 |
| 2. 现代中医药在抑制视神经损伤方面的机制研究 |
| 2.1 单味药在神经保护方面的药理研究 |
| 2.2 植物提取物在视神经保护方面的药理研究 |
| 2.3 中药复方在视神经保护方面的药理研究 |
| 3. 小结 |
| 参考文献 |
| 研究一 青盲一号方对STSN诱导后RGC-5细胞谷氨酸损伤模型细胞凋亡的影响 |
| 前言 |
| 1. 实验材料及仪器设备 |
| 2. 实验准备 |
| 3. 实验方案 |
| 3.1 筛选STSN对RGC-5诱导浓度 |
| 3.2 CCK-8法筛选RGC-5谷氨酸损伤模型最佳浓度及时间 |
| 3.3 CCK-8法筛选青盲一号方药物血清干预的低、中、高剂量浓度 |
| 3.4 CCK-8法检测青盲一号方对STSN诱导后RGC-5细胞谷氨酸损伤模型细胞存活率 |
| 3.5 流式细胞术检测青盲一号方对STSN诱导后RGC-5细胞谷氨酸损伤模型细胞凋亡率 |
| 4. 统计方法 |
| 5. 实验结果 |
| 5.1 STSN对RGC-5诱导的浓度 |
| 5.2 L-谷氨酸钠构建RGC-5谷氨酸损伤模型最佳的浓度及时间 |
| 5.3 青盲一号方药物血清干预的低、中、高剂量浓度筛选结果 |
| 5.4 青盲一号方对STSN诱导后RGC-5细胞谷氨酸损伤模型细胞存活率的影响 |
| 5.5 流式细胞术检测青盲一号方对STSN诱导后RGC-5细胞谷氨酸损伤模型细胞凋亡情况 |
| 研究二 青盲一号方对RGC-5谷氨酸损伤模型BCL-2/BAX凋亡信号通路的影响 |
| 前言 |
| 1. 实验材料及仪器设备 |
| 2. 实验准备 |
| 3. 实验方案 |
| 3.1 Western-blot检测STSN诱导后RGC-5细胞谷氨酸损伤模型相关凋亡蛋白表达 |
| 3.2 Real-Time PCR检测STSN诱导后RGC-5细胞谷氨酸损伤模型凋亡Bcl-2/BAX基因表达 |
| 4. 统计方法 |
| 5. 实验结果 |
| 5.1 STSN诱导后RGC-5细胞谷氨酸损伤模型Bcl-2/BAX凋亡信号通路蛋白表达情况 |
| 5.2 STSN诱导后RGC-5细胞谷氨酸损伤模型凋亡信号通路Bcl-2、BAX基因表达情况 |
| 研究三 基于中药网络药理学探讨青盲一号方治疗LHON的作用机制 |
| 前言 |
| 1. 材料与方法 |
| 1.1 青盲一号方药物活性成分及作用靶点检索 |
| 1.2 LHON表达谱芯片数据下载及数据整理 |
| 1.3 MT-ND4突变的LHON与正常对照的差异表达基因筛选 |
| 1.4 青盲一号方作用于LHON的基因靶点分析 |
| 1.5 青盲一号方作用于LHON基因的GO富集分析及KEGG调控通路富集分析 |
| 2. 结果 |
| 2.1 青盲一号方有效成分及其作用靶点筛选结果 |
| 2.2 LHON差异表达基因筛选结果 |
| 2.3 构建青盲一号方作用靶点基因与LHON差异基因的调控网络 |
| 2.4 构建青盲一号方活性成分对LHON作用靶点的PPI网络 |
| 2.5 青盲一号方作用于LHON基因的GO富集分析及KEGG调控通路富集分析结果 |
| 讨论 |
| 1. 视神经病变体外实验常用视网膜神经节细胞(系)的选择 |
| 1.1 原代RGCs |
| 1.2 视网膜前体细胞系R28 |
| 1.3 RGC-5细胞系 |
| 2. 青盲一号方对于RGC-5谷氨酸损伤后凋亡的影响分析 |
| 2.1 谷氨酸神经毒性对SNST诱导后RGC-5的评价 |
| 2.2 青盲一号方药物血清对RGC-5谷氨酸损伤模型中细胞凋亡的抑制作用分析 |
| 3. 青盲一号方对于RGC-5谷氨酸损伤后凋亡的作用机制分析 |
| 3.1 谷氨酸兴奋毒性损伤后,RGCs的线粒体Bcl-2/BAX凋亡信号通路机制 |
| 3.2 青盲一号方对RGC-5细胞Bcl-2/BAX信号通路的调控作用 |
| 4. 青盲一号方对于线粒体遗传病LHON的潜在作用靶点及调控通路分析 |
| 4.1 青盲一号方有效成分对LHON调控的潜在靶点 |
| 4.2 青盲一号方治疗LHON机制的KEGG调控通路富集分析及GO富集分析 |
| 4.3 PPI蛋白互作网络中核心靶点蛋白调控作用 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 结语 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
（7）Leber遗传性视神经病变中医体质与视功能的关系及磁共振功能成像研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 文献综述 |
| 文献综述一 Leber遗传性视神经病变的研究进展 |
| 1 线粒体DNA突变的相关生物学基础 |
| 2 LHON的生化机制 |
| 3 遗传相关因素 |
| 4 动物模型 |
| 5 治疗 |
| 6 并发症 |
| 7 小结 |
| 参考文献 |
| 文献综述二 Leber遗传视神经病变的中医认识和中医体质学研究现状 |
| 1 Leber遗传视神经病变的中医认识 |
| 2 中医体质学研究现状 |
| 3 小结 |
| 参考文献 |
| 文献综述三 磁共振功能成像在眼科的应用研究 |
| 1 DTI的基本原理 |
| 2 BOLD-FMRI的基本原理 |
| 3 DTI与FMRI在眼科应用研究 |
| 4 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 临床研究 |
| 研究一 Leber遗传性视神经病变的中医体质与视功能预后的关系 |
| 前言 |
| 对象 |
| 方法 |
| 结果 |
| 小结 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 研究二 Leber遗传性视神经病变的磁共振功能成像临床观察 |
| 前言 |
| 对象 |
| 方法 |
| 结果 |
| 小结 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 结语 |
| 创新点 |
| 存在问题与不足 |
| 附录 1 |
| 附录 2 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
| 个人简历 |
（8）Leber视神经萎缩（LHON）视力预后随访及中医证候分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 LHON相关西医理论概述 |
| 1 LHON(leber’s hereditary optic neuropathy)的定义及其背景 |
| 2 LHON流行病学及其外显率特点 |
| 3 LHON病理生理学机制 |
| 4 LHON临床表现 |
| 5 LHON的诊断与鉴别诊断 |
| 6 危险因素 |
| 7 LHON的治疗 |
| 8 结语和展望 |
| 参考文献 |
| 综述二 LHON相关中医理论概述 |
| 1 病名的起源 |
| 2 病因病机 |
| 3 辨证论治 |
| 4 预后调护 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分 临床研究与分析 |
| 临床资料 |
| 1 研究对象 |
| 2 病例选择 |
| 3 研究方法 |
| 4 统计学处理 |
| 诊疗标准 |
| 1 leber遗传性视神经病变(LHON)诊断标准 |
| 2 盲、低视力及脱盲诊断标准 |
| 3 中医证候诊断标准 |
| 结果 |
| 一 流行病学方面调查结果 |
| 二 中医证候学调查结果 |
| 讨论 |
| 1 流行病学方面 |
| 2 中医方面 |
| 3 小结 |
| 结语 |
| 1 论文研究结论 |
| 2 不足与展望 |
| 3 创新点 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（9）Leber遗传性视神经病变研究进展和挑战（论文提纲范文）
| 1 LHON临床特点和诊治 |
| 2 LHON流行病学 |
| 3 线粒体DNA原发突变 |
| 3.1 3个原发突变 |
| 3.2 稀有原发突变 |
| 3.3 原发突变的异质性 |
| 4 其他mt DNA突变和线粒体遗传背景对LHON发病的影响 |
| 4.1 继发突变的协同作用 |
| 4.2 其他已知致病突变的协同作用 |
| 4.3 mt DNA单倍型类群 |
| 4.4 mt DNA的突变热点区 |
| 5 核基因的研究 |
| 5.1 X染色体的研究 |
| 5.2 其他核基因的研究 |
| 6 环境因素的影响 |
| 7 功能实验及动物模型 |
| 8 结语与展望 |
四、Leber氏遗传性视神经病变的临床研究进展（论文参考文献）
- [1]韦企平教授从肝论治视神经疾病的经验[J]. 郑榆美,苏艳,闫晓玲,史航,吴琼,李朝妍,周剑,韦企平. 现代中医临床, 2021(04)
- [2]线粒体性视神经病变临床特征及治疗研究进展[J]. 郭思彤,姜利斌. 中华眼科杂志, 2021(05)
- [3]G11778A位点突变Leber遗传性视神经病变的视野特点和变化趋势[J]. 夏燕婷,廖良,张陶陶,周剑,韦企平. 中华眼底病杂志, 2021(03)
- [4]基因治疗Leber’s遗传性视神经病变系列研究[D]. 元佳佳. 华中科技大学, 2020(01)
- [5]青盲一号方对RGC-5细胞Bcl-2/BAX信号通路影响及其治疗青盲病网络药理学研究[D]. 李甜甜. 北京中医药大学, 2020(04)
- [6]长Q-T间期综合征的临床实践指南[J]. 韩帅,胡金柱,蒋晨阳,孙君慧,王擎,周洲,祁鸣. 中华医学遗传学杂志, 2020(03)
- [7]Leber遗传性视神经病变中医体质与视功能的关系及磁共振功能成像研究[D]. 闫晓玲. 北京中医药大学, 2018(08)
- [8]Leber视神经萎缩（LHON）视力预后随访及中医证候分析[D]. 石金艳. 北京中医药大学, 2016(08)
- [9]Leber遗传性视神经病变研究进展和挑战[J]. 张阿梅,姚永刚. 遗传, 2013(02)
- [10]Leber遗传性视神经病变一家系的线粒体分子遗传学研究[J]. 田博,周和政,郑山根,张绍阳,张文强,陈云辉. 中华实验眼科杂志, 2012(10)