一、长春地辛及其在白血病治疗方面的研究与应用（论文文献综述）
李艳杰[1]（2021）在《咪唑酮并[4,5-c]喹啉及β-氨基醇衍生物的设计、合成及生物活性研究》文中指出多年以来,恶性肿瘤一直严重威胁着人类健康和生命安全。研究显示,肿瘤患者编码基因PI3K、AKT和mTOR出现高频率的激活突变,导致该通路活性升高,从而促进肿瘤细胞的生长、存活和血管生成。PI3K/AKT/mTOR信号通路在恶性肿瘤的增殖、生长、细胞转化、血管生成、糖代谢和DNA修复等方面都发挥着非常重要的作用,已成为肿瘤化学治疗的新靶点。当今,对PI3K/AKT/mTOR信号途径的关键激酶为靶点的新结构类型小分子抑制剂的研究正成为药学科研工作者广泛开展的方向。据文献报道,咪唑酮并[4,5-c]喹啉骨架结构被认为是作用于ATP位点相关激酶的特殊结构,这种化学结构已被用于PI3K/mTOR途径的新调节剂并进行了优化。药物化学家经结构改造开发得到PI3K/mTOR双重抑制剂NVP-BEZ235,以及衍生物BGT-226、PF-04979064。尽管这些化合物有很强的激酶抑制活性和细胞抑制活性,但仍然存在水溶性较差,代谢动力学性质尚不够理想,以及毒性与不良反应等方面的问题。故开发一种水溶性好、活性强和毒性低的小分子抑制剂显得很有实际意义。吡啶、嘧啶、喹啉和喹唑啉等杂环是激酶抑制剂的常见结构特征,其中氮原子作为关键的氢键受体,与位于蛋白激酶铰链区的氨基酸残基发生结合。本论文为了评估咪唑酮并[4,5-c]喹啉骨架的C-8位取代基区域对抗肿瘤活性的重要性,在该区域引入苯环、吡啶、喹啉和吡唑等多种芳香杂环取代基。N-1位也是可变的结构修饰位点,引入苯环、哌啶环等不同的取代基。共设计合成了四个系列基于咪唑酮并[4,5-c]喹啉骨架结构的类似物,并进行了蛋白激酶抑制作用和体外抗肿瘤细胞增殖的研究。期待合成结构新颖、活性更优的PI3K/mTOR小分子抑制剂,建立化合物库,并对含有该骨架结构的化合物进行构效关系研究。本文共设计合成了32个咪唑酮并[4,5-c]喹啉衍生物,经1H NMR,13C NMR和HRMS确证了目标化合物的结构。所合成的化合物均为新化合物,未见文献报道。实验结果表明,在荧光素酶报告基因实验中,大多数化合物具有较好的活性,在缺氧条件下对肿瘤细胞HIF-1α的IC50值均小于100 nmol/L。其中,以骨架结构C-8位引入“2,3’-联吡啶基”的化合物17d(IC50=28.3 nmol/L)和N-1位引入“4-（1-乙酰哌啶-4-基）苯基”的化合物28a(IC50=35.5 nmol/L)活性较优。采用MTT法测定化合物在常氧条件下对Hep3b细胞活性的影响,显示出所有化合物均无明显的细胞毒性,表明其抑制HIF-1α转录的活性并不是化合物本身对细胞产生毒性所引起的。在mTOR与PI3Kα激酶的抑制实验中,所有化合物对于两种激酶都具有较强的抑制活性,其中化合物17a,17d,17f,28a～28e,36a～36e,44a～44e具有mTOR(IC50<10nmol/L)与PI3Kα(IC50<100 nmol/L)“双”激酶抑制活性。接着对HIF-1α抑制效果最佳的化合物17d进行Western-blot实验、Ed U实验、细胞迁移能力和集落细胞形成实验等进一步生物学评价,均显示出较好的活性。分子对接实验中,结果显示17d和28a都可以很好地与PI3Kγ受体蛋白的结合口袋相互作用,可能通过抑制相关受体蛋白而发挥抗肿瘤作用。化合物17d和28a表现出良好的生物活性,为探索开发PI3K/mTOR双重抑制剂提供了良好的出发点。目前,正在进行成药性等进一步实验研究。构效关系分析,结合对HIF-1α抑制活性的比较,咪唑酮并[4,5-c]喹啉骨架C-8位吸电子基氟原子的引入与化合物抑制活性呈正相关;C-8位以“2,3’-联吡啶基”或“2,4′-联吡啶基”取代时,其活性强于“（6-苯基）吡啶基”取代;以“2,3′-联吡啶基”取代时其活性高于“2,4′-联吡啶基”取代。且C-8位引入双环取代基的化合物活性大于引入三环取代基的化合物,提示适当缩小取代基的空间体积,有助于提高化合物活性,可能这样更有利于与受体靶蛋白的活性口袋相匹配。N-1位引入的取代基对活性影响呈现普遍构效关系是-COCH3>-COCH2OH>-SO2CH3>-COCH（CH3）OH>1,2,4-三唑甲酰基。另外,在母体结构的N-1位哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基等基团上再引入三唑环、吡喃环、恶嗪环或环丁基等基团对HIF-1α抑制活性有不利影响,导致其对活性降低。免疫抑制剂是一种常用于移植排斥反应和自身免疫性疾病抗排斥治疗的药物。目前临床上使用的免疫抑制剂大多数选择性不强,长期使用导致正常机体免疫反应降低,诱发感染。FTY720是近年来新开发的一种新型免疫抑制剂。本文对FTY720进行结构改造以提高活性、降低毒性,改善理化特性,并进一步确定其作为免疫抑制的活性必要基团。本文合成了5种新的C-7位含醚或硫醚的β-氨基醇衍生物。通过1H NMR、13C NMR和HRMS确证了目标化合物结构。通过[35S]GTPγS结合试验评价其对鞘氨醇1-磷酸受体-1型（S1P1）激动作用。以上化合物都显现对于S1P1受体有激动作用,尤其化合物54(EC50=0.698μmol/L)活性最佳,可能开发成为治疗自身免疫性疾病和器官移植更安全、更有效的免疫抑制剂类药物。同时,本文依靠手性拆分试剂,针对我们早期研究中所描述的β-氨基醇化合物87～89的外消旋体进行手性拆分,获得了具有较高纯度的旋光异构体,所有化合物右旋体活性略优于左旋体活性（但两者间比较并无显着性差异）。提示所合成的β-氨基醇衍生物右旋体有可能成为活性更好的S1P1激动剂类免疫抑制剂,但是今后还需经过进一步的生物活性实验来确证。
周岳[2]（2021）在《基于肾脏转运体调控的6-巯基嘌呤在儿童急性淋巴细胞白血病患者中的药代动力学研究》文中研究说明研究背景急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia,ALL）是最为常见的具有侵袭性的血液恶性肿瘤。近年来随着ALL疾病诊断技术与方法的提高、联合化疗方案的完善、不良反应防治手段及治疗的进步,低中危ALL患者的生存率得到了大幅度提高。随着ALL患者治疗疗效的改善及生存期的延长,科学研究的重心转向了用药安全性和有效性、疾病对患者的长期影响以及疾病的并发症。合理的药物治疗能够提高患者的生存质量,减少患者治疗失败或不良反应致死的风险,是保障ALL患者生命安全的关键手段。药物的安全性和有效性是临床用药的核心问题。研究显示,约1/3肿瘤患者对大部分抗肿瘤药物的疗效不佳,其中约1/6的患者发生不同程度的不良反应,总体安全率不超过50%。因此,如何提高抗肿瘤药物的安全性和有效性是ALL治疗特别需要关注的问题。6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）是ALL治疗方案的基石药物,尽管6-MP在ALL中具有公认的疗效,但我们在临床实践中发现中国ALL儿童患者6-MP的白细胞减少症发生率较高。然而,导致6-MP不良反应发生率较高的根本原因仍不清楚。基于6-MP代谢产物与其不良反应具有相关性的报道,我们推测有可能是中国ALL儿童患者体内代谢过程存在差异导致了不良反应发生率高。因此,在中国ALL儿童中的6-MP药代动力学（Pharmacokinetics,PK）研究有可能为解决这一问题提供帮助,而目前在中国ALL儿童中的6-MP PK还未得到系统性研究。因此,本论文将从以下三方面进行研究:首先,以临床研究为切入点,系统阐明6-MP在中国ALL儿童中的量效关系,分析6-MP代谢产物浓度与不良反应的相关性,建立中国ALL儿童6-MP药物浓度监测的阈值;其次,以基础研究为支撑,明确在ALL疾病状态下肾脏相关转运体对6-MP代谢产物浓度的调控网络,评估肾脏转运体对6-MP体内转运过程的影响;最终,以个体化治疗研究为核心,建立中国ALL儿童中的6-MP群体药代动力学（Population pharmacokinetics,PPK）模型,为临床应用提供个体化治疗剂量方案。第一章6-巯基嘌呤在中国急性淋巴细胞白血病儿童中的量效关系研究目的:6-MP是ALL治疗方案的基石药物,尽管6-MP在ALL中具有公认的疗效,但临床实践发现中国ALL儿童发生6-MP引起的白细胞减少症等不良反应风险较高,且在中国儿童中6-MP代谢产物浓度与不良反应相关性不明确。因此,本研究旨在通过对中国ALL儿童的6-MP量效关系进行研究,明确6-MP代谢产物浓度与不良反应的相关性,为提高6-MP临床治疗的安全性提供帮助。方法:从接受6-MP治疗的维持治疗期的ALL儿童中收集血液样本。采用高效液相色谱法测定红细胞（Red blood cells,RBCs）中6-MP的代谢产物6-硫鸟嘌呤核苷（6-thioguanosine nucleoside,6-TGN）和6-甲基巯基嘌呤核苷（6-methylthioinosine nucleoside,6-MMPN）稳态浓度。使用 SPSS 分析代谢产物 6-TGN和6-MMPN浓度与6-MP相关不良反应（包括白细胞减少症和肝毒性）的相关性。结果:本研究最终纳入60例ALL儿童患者（26例男性,34例女性）。平均年龄5.6岁,范围在2.1到12.5岁之间。维持治疗过程中患者接受6-MP 口服剂量为50 mg/m2/天,患者的治疗周期为3.7到20.7个月（平均9.3个月）。对患者进行中位值为1.8年（范围:1.2-3.1年）的随访,安全性和有效性评价发现3例患者复发（主要涉及骨髓复发）,其中1例患者死于相关的并发症。分析表明,复发患者与未复发患者间的6-TGN浓度无显着差异。这些结果表明患者在接受标准6-MP剂量治疗下,临床缓解率较高,具有较好的有效性。60例患者在接受标准6-MP剂量治疗下,红细胞内6-TGN的稳态浓度范围为89.38pmol/（8 × 108 RBCs）-674.44pmol/（8 × 108RBCs）,相差 7.55 倍;红细胞内 6-MMPN 的稳态浓度范围从 459.96 pmol/（8 × 108 RBCs）到 9175.84 pmol/（8 × 108 RBCs）,相差19.95倍。白细胞减少症患者中6-TGN的中位值浓度为235.83 pmol/（8 × 108 RBCs）,显着高于未发生白细胞减少症的患者（178.90pmol/（8 × 108RBCs）;P=0.029）。通过分析确定了中国ALL儿童患者6-TGN阈值为197.50 pmol/（8 ×108 RBCs）,以预测中国ALL儿童患者发生白细胞减少症的风险。基于目前得到的6-TGN浓度阈值,在中国ALL儿童患者中预测白细胞减少症的阳性率和阴性率的准确性为82.35%和69.23%。结论:本研究通过对6-MP在中国ALL儿童中的量效关系研究,建立了适用于中国ALL儿童的6-MP代谢产物6-TGN浓度阈值来预测白细胞减少症发生的风险。同时发现在采用标准6-MP剂量治疗的个体间6-MP代谢产物浓度存在较大差异,造成该现象的因素仍然不清楚。本研究认为在治疗过程中对6-MP代谢产物的浓度监测可以及早的预测6-MP引起的白细胞减少症等不良反应的发生风险,减少或避免不良反应的发生。第二章IL-6/STAT3/PXR信号通路在急性淋巴细胞白血病中对6-MP肾脏MRP4转运体的调控机制研究目的:ALL儿童在6-MP治疗期间易发生血液毒性等不良反应,且个体间6-MP代谢产物浓度存在较大差异。我们前期的结果显示,在接受标准6-MP剂量治疗下,不同个体间红细胞内6-TGN的稳态浓度相差7.55倍,且与血液毒性存在浓度依赖性,但是造成不同个体间6-MP代谢产物的体内浓度差异大的因素还不清楚。6-MP 口服后迅速经胃肠道吸收,通过肝脏和骨髓代谢,大部分经代谢后从肾脏排出。6-MP代谢酶和肾脏药物转运体对6-MP代谢产物的浓度具有重要影响。大量的研究显示,疾病状态下药物代谢酶、转运体的表达和功能发生显着的变化。我们推测由于ALL疾病诱导了 6-MP相关代谢酶和肾脏转运体的活性或表达的变化,导致6-MP药代动力学发生改变,是造成个体间6-MP代谢产物浓度差异增大的重要因素。因此,本研究旨在通过对ALL疾病状态下6-MP代谢酶和肾脏转运体的研究,分析导致6-MP代谢产物个体间浓度差异大的影响因素;通过炎症因子-核受体对肾脏转运体的调控机制研究,构建ALL疾病状态下6-MP代谢酶和转运体对6-MP体内代谢过程的调控网络。方法:采用转染转运体的MDCK细胞进行转运实验,分析与6-MP代谢产物6-TGN相关的转运体。收集初诊ALL儿童和肺炎儿童外周血样本,多因子分析患者血浆中炎症因子的水平。选用NOD/SCID小鼠建立ALL模型。采用Western blot和PCR检测骨髓、肝脏和肾脏中6-MP相关的代谢酶和转运体。ELISA检测ALL小鼠血浆和肾脏中IL-6的水平。在HK-2细胞中,采用PXR和STAT3 siRNA探讨IL-6/STAT3/PXR信号通路对肾脏MRP4的影响。在NOD/SCID小鼠中,选用S3I-201（特异性STAT3抑制剂）和Tocilizumab（IL-6受体抑制剂）验证IL-6/Stat3/Pxr信号通路对肾脏Mrp4以及6-TGN清除率的影响。结果:6-TGN转运实验显示,6-TGN为MRP4转运体底物。对照组和ALL组小鼠相比,肝脏、骨髓和肾脏中6-MP相关代谢酶TPMT、NUDT15、ITPA和IMPDH1蛋白表达无明显变化。ALL组小鼠肾脏中MRP4转运体蛋白表达较对照组下降45.28%。选取18例初诊ALL患者、12例肺炎患者血浆多因子进行检测结果显示,IL-6因子上升水平倍数最为明显。ALL组IL-6平均水平为15.76±13.49pg/mL,显着高于肺炎患者（2.12±1.70pg/mL,P<0.001）,升高 7.44 倍。与对照组相比,IL-6处理的HK-2细胞和ALL组小鼠中MRP4和PXR的蛋白表达降低,而p-STAT3的表达则明显升高。STAT3和PXR siRNA处理的HK-2细胞显着抑制了 IL-6/STAT3/PXR信号通路对MRP4的影响。小鼠接受S3I-201（STAT3的选择性抑制剂）和Tocilizumab（IL-6受体抑制剂）治疗后,S31-201和Tocilizumab减弱了 IL-6/Stat3/Pxr诱导的Mrp4的降低作用,恢复了 MRP4对6-TGN的外排作用。同时ALL组小鼠中由于较高浓度的6-TGN造成一定程度的血液毒性。结论:本研究发现ALL状态下升高的IL-6水平通过激活STAT3信号通路,下调靶标基因PXR的转录调控和PXR蛋白的表达,降低了 HK-2细胞和ALL小鼠肾脏MRP4转运体的表达和功能,从而改变了机体的6-MP药代动力学,进而导致6-MP个体间浓度差异增加。因此,亟需在中国ALL患者中建立6-MP个体化治疗方案。第三章6-巯基嘌呤在中国急性淋巴细胞白血病儿童患者中的群体药代动力学研究目的:通过前期在中国ALL儿童患者中6-MP的量效关系研究,明确了 6-MP代谢产物浓度与不良反应的相关性;通过对ALL疾病状态下6-MP代谢酶和转运体的调控机制研究,阐释了导致6-MP代谢产物个体间浓度差异大的影响因素。前期研究发现ALL疾病状态下6-MP的药代动力学发生改变,需要对中国ALL儿童的药代动力学进行研究。因此,本研究旨在通过6-MP在中国ALL儿童中的群体药代动力学研究,分析6-MP剂量与代谢产物暴露量的关系,回馈临床6-MP治疗,为临床6-MP个体化治疗提供支持。方法:从接受6-MP治疗的维持治疗期的ALL儿童中收集血液样本。采用高效液相色谱法测定红细胞中6-MP的代谢产物6-TGN和6-MMPN稳态浓度。对患者信息和样本数据进行非线性混合效应模型（Nonlinear mixed effect model,NONMEM）分析,构建模型进行群体药代动力学分析。结果:本研究采用一级吸收的一室模型对6-MP代谢产物6-TGN和6-MMPN群体药代动力学进行描述。采用幂指数模型的方式对6-MP代谢产物的清除率个体间变异性进行描述,6-TGN CL个体间变异性为16.3%,6-MMPN CL个体间变异性为33.9%。采用幂指数模型的方式对残差进行描述（6-TGN和6-MMPN残差变异性分别为34.1%和51.8%）。体表面积对清除率有显着影响。此外,6-TGN的清除率存在场合间变异性（44.3%）。6-TGN清除率CL的中位值（范围）为 0.015（0.0021-0.056）L/h/m2,6-MMPN 清除率 CL 的中位值（范围）为 0.058（0.021-0.193）L/h/m2。结论:本项研究在中国ALL儿童患者中开展了 6-MP的群体药代动力学研究,收集患者给药后红细胞内6-TGN和6-MMPN浓度等,建立了中国ALL儿童6-MP代谢产物群体药代动力学模型,明确了 6-MP剂量与代谢产物暴露量的关系。应用该模型可以在临床实践中为每一位患儿提供6-MP的个体化剂量方案,保障儿童用药的安全性和合理性。
程国荣[3]（2021）在《中药逆转肿瘤多药耐药及侵袭转移作用机制研究》文中研究说明恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病,肿瘤细胞多药耐药（Multidrug resistance,MDR）和侵袭转移的发生是临床上肿瘤治疗失败的主要原因。针对MDR和侵袭转移机制从中药中寻找高效、低毒的活性成分是目前抗肿瘤研究的重要课题之一。本论文从分子水平和细胞水平两方面出发,利用超高效液相色谱-质谱联用技术（UPLC-MS）筛选潜在的抗肿瘤活性成分,并基于代谢组学和细胞生物学相结合的研究策略对活性成分的逆转机制及抑制肿瘤侵袭转移作用机制进行深入研究。针对糖酵解过程中的关键限速酶-乳酸脱氢酶（LDH）在许多肿瘤细胞中高表达,被认为是浸润性癌重要靶点的特性,以LDH为靶分子,从中药中筛选其抑制剂。同时基于MDCK-MDR1细胞模型,进行P-糖蛋白（P-gp）介导的MDR逆转剂的筛选。1、中药中LDH抑制剂筛选建立固定化LDH方法,从大黄和虎杖中筛选潜在抑制剂。首先,以磁纳米粒子（MNPs）为载体,经氨基化修饰后,将LDH以共价键合的方式固定在MNPs表面,得到固定化LDH。为了获得最大的酶活力,采用单因素与响应面相结合的方法对固定化条件进行了优化,包括pH值、固定化时间和LDH浓度。在pH值为5.85、反应时间为3.14h、LDH浓度为0.37 mg/mL时,固定化LDH酶活性最佳,此时,LDH固定在MNPs上的量约为49μg/mg。随后,以galloflavin（阳性对照）、绿原酸和毛蕊花糖苷（阴性对照）为模型混合物,进行配体垂钓实验,对固定化LDH的特异性和选择性进行验证。最后,将固定化LDH方法与UPLC-MS/MS相结合,从两种富含蒽醌类化合物的天然产物（大黄和虎杖）中筛选潜在LDH抑制剂。从大黄和虎杖提取物中分别筛选并鉴定出9个和6个化合物,其中有3个化合物为二者所共有,这进一步证实了该方法的可行性。2、基于MDCK-MDR1细胞的P-gp抑制剂筛选利用P-gp过表达的MDCK-MDR1细胞,通过细胞毒性、罗丹明-123（Rh-123）蓄积与外排、Western blot实验和转运实验,对虎杖和白屈菜两种中药提取物及其主要成分进行P-gp抑制剂筛选研究。通过细胞毒性实验确定各个药物的IC20值,蒽醌类和多酚类化合物选择40、20、10 μM进行后续研究。Rh-123蓄积与外排实验显示虎杖提取物比白屈菜提取物对P-gp的抑制作用更强。对三类单体化合物比较,蒽醌类化合物对P-gp抑制作用最强,尤其是芦荟大黄素和大黄酚,其次是多酚类和3个毒性较大的生物碱。另外,通过不同药物处理时间对Rh-123蓄积的影响可以初步推测除虎杖苷、白藜芦醇三甲醚和白屈菜红碱外,其余化合物既能抑制P-gp的功能,又能抑制P-gp的表达。Western blot实验结果表明除虎杖苷和白屈菜红碱外,其余化合物均能抑制P-gp表达。选择效果最强的蕙醌类化合物芦荟大黄素、大黄酚和文献报道较多的白藜芦醇进行转运研究,结果表明芦荟大黄素和白藜芦醇能显着抑制P-gp底物地高辛的外排,而大黄酚没有这种抑制作用。此外,我们还补充了 5个结构相近且毒性较小的生物碱进行研究,发现苦参碱、氧化苦参碱、槐定碱、槐果碱、氧化槐果碱对P-gp均有较好抑制作用,有望成为MDR逆转剂。3、芦荟大黄素（AE）逆转MDR机制研究基于乳腺癌MCF-7/ADR细胞耐药模型,研究AE的逆转效果及机制。AE能显着逆转MCF-7/ADR细胞对阿霉素（ADR）的耐药性,其逆转指数为4.86。20μMAE与ADR联用对P-gp的表达没有抑制作用,但能显着促进ADR在耐药细胞中的蓄积。通过荧光显微镜观察,显示AE能使ADR更多的进入细胞核中,细胞核是ADR发挥抗肿瘤作用的场所。P-gp对ADR的外排需要ATP水解提供能量,而AE能降低细胞内ATP水平,因而推测AE通过抑制P-gp的外排功能来发挥逆转作用。能量代谢途径的研究结果表明,AE与ADR联用可抑制糖酵解、TCA循环、谷氨酰胺代谢及相关氨基酸合成途径。此外,我们还发现AE不仅可以逆转ADR诱导的耐药,还可以诱导自噬作为防御机制,抑制这一过程可增强AE的逆转活性。此外,AE与ADR联合用药还可以导致MCF-7/ADR细胞G2/M期阻滞并通过DNA损伤、ROS生成、caspase-3激活诱导细胞凋亡。4、芦荟大黄素（AE）和大黄素（EMD）抑制乳腺癌侵袭转移作用机制研究采用基于UPLC-Q-TOF/MS技术的代谢组学方法对乳腺癌MCF-7细胞与人脐血静脉内皮细胞HUVEC共培养模型进行了考察,筛选并鉴定出25个生物标志物,涉及谷胱甘肽代谢、甲硫氨酸循环、嘌呤代谢和TCA循环等代谢通路,这些代谢通路均与肿瘤的恶性表型有关。采用共培养模型研究AE和EMD这两个同分异构体对MCF-7细胞侵袭转移的抑制作用。结果表明AE可以抑制MCF-7细胞的黏附、侵袭及血管生成,而EMD主要是抑制黏附。通过代谢组学的方法研究AE和EMD抑制MCF-7细胞侵袭转移的作用机制。AE和EMD组分别筛选出27个和13个生物标志物,涉及多胺代谢、维生素B6代谢、甲硫氨酸循环、TCA循环、谷胱甘肽代谢、嘌呤代谢和天冬氨酸合成等通路。选择这些通路上的典型代谢物进行定量分析,发现AE能显着降低这些代谢物的含量且效果明显强于EMD。
崔人匀[4]（2021）在《探究运气禀赋与肺癌发病的相关性》文中进行了进一步梳理研究背景:“人以天地之气生,四时之法成”,故人生于天地之间,人的体质禀赋以及疾病的罹患倾向与出生时气候以及生化之气的变化有着很大的关系,而气候以及生化之气的变化都和出生时的运气因素密切相关。故人体出生时的运气因素与后天体质禀赋的形成及疾病的罹患都有一定的关系,但目前运气禀赋的分类存在一定的局限性。原发性肺癌为当今全世界范围内发病率和死亡率均高居首位的恶性肿瘤,肺癌的主要诊疗难点在于难以早期发现,以至于错过了最佳治疗时期,对于大部分晚期患者,临床疗效欠佳,多于发病1年内死亡。中医学认为它的发病与六淫邪毒、七情怫郁、饮食失调、宿有旧疾和久病伤正、年老体弱等均有一定关系,但确切的病因病机尚未明确。目前临床研究发现,肺癌的罹患与患者出生时的运气特点存在一定的相关性。研究目的:提出运气禀赋的新的分类方法;探究运气禀赋与肺癌发病的相关性。研究内容:1.理论研究:运气禀赋的分类方法及其理论基础。基于运气学说中木火土金水五运以及风火热湿燥寒六气等基本内容,详细分析了运气学说中司天和在泉的主时问题,提出“司天和在泉之气所主并非半年,而是一年之气,不过一为天气一为地气,二者相互沟通”的想法;对于岁会之年提出了新的理解,岁会之年并非是指岁支之气和中运之气相同,有可能是指太岁所在方位和中运所主之位相同,所以并不存在“类岁会”以及“次平年”之说;并且提出了将五运和六气的相关因素转化为五类生化之气进行赋值运算的方法,得出了一甲子五类生化之气赋值简表,根据该表进行运气禀赋的重新分类。同时对《素问·五运行大论》中“相得”的含义进行了解析。根据前人的经验以及前文中提到的新的运气禀赋的分类方法,共提出了 7种运气禀赋的分类方法,以供后续临床数据分析和验证。2.临床研究:临床研究第一部分采用东直门医院2012.1.1-2019.12.31共计8年间门诊肺癌患者的发病数据,共纳入9667例,以同期东直门医院住院的非肿瘤患者的资料作为对照组,共纳入13075例。所有数据均采用anaconda3和Python 3.8进行前期数据处理与转化,构建肺癌组和对照组出生时Excel运气数据库,然后采用SPSS 26.0软件进行卡方检验和二元logistic回归分析。临床研究第二部分采用东直门医院血液肿瘤科2008.1.1-2020.6.30共计12年记录存档的肺癌患者住院病历资料,经严格纳排后共纳入计260例,前期进行数据处理和转换之后得到肺癌住院患者出生及发病时运气数据库,用SPSS26.0软件进行卡方检验分析。研究结果:1.基于本研究,对于单运气因素而言,出生于中运太商少商、主运太羽少羽、客运太商、司天在泉组合少阳相火+厥阴风木、主气太阳寒水、客气阳明燥金等因素下更容易罹患肺癌,而出生于中运少羽、主运太商少商、客运少宫、司天在泉组合为太阳寒水+太阴湿土、主气阳明燥金等运气因素下不易罹患肺癌。2.基于本研究,从运气禀赋来看,出生于戊子、壬辰、壬戌等长之气旺盛以及生之气偏旺而致异常燥金之气剧烈来复的年份容易罹患肺癌;出生于生之气4以及长之气3时容易罹患肺癌;乙卯乙酉、乙丑乙未年容易罹患肺癌,而戊辰戊戌、甲辰甲戌、辛丑辛未等年不容易罹患肺癌;肺癌的发病与出生时的气候变化剧烈程度相关,天符岁会之年更容易罹患肺癌,岁会之年不容易罹患肺癌。3.基于本研究,肺癌患者出生时和发病时的运气因素存在一定的相关性,其中火、金、木三种属性因素的叠加为肺癌发病的危险因素,而土和水属性的运气因素对于肺癌的发病有一定的保护作用。研究结论:基于本研究,出生时运气禀赋和肺癌发病存在明显相关性,异常剧烈的长之气、收之气、生之气以及藏之气是肺癌发病的危险因素,正常当令的秋收之气对于肺癌的发病有一定的保护作用;肺癌患者出生时和发病时的运气因素存在一定的相关性,其中火、金、木三种属性因素的叠加为肺癌发病的危险因素,而土和水属性的运气因素对于肺癌的发病有一定的保护作用。
于海游[5]（2021）在《恶性血液病化疗相关性腹泻中医证型研究》文中认为恶性血液病化疗相关性腹泻是指在恶性血液病患者在化疗期或化疗后,出现喷射性水样便,日行数次或数十次,伴腹痛或无腹痛的症状,多考虑由化疗药物所导致,可持续5～7天,甚至长达2～3个月[1]。恶性血液病化疗相关性腹泻是恶性血液病患者化疗过程中常见的消化道并发症之一[2],易诱发感染、水电解质紊乱、低血容量性休克等,影响患者的体质、生活质量及后继治疗,严重者会危及患者生命。而祖国医学在治疗恶性血液病化疗相关性腹泻上有一定的优势,相关病理研究认为中药复方及其活性成分可以调节肠道菌群,维持肠道微生态的平衡[3]。目的通过对恶性血液病患者化疗后相关性腹泻病历进行回顾性研究,分析我院恶性血液病化疗相关性腹泻之中医证型的分布特点及用药规律,为今后规范其相关证型,并行相关辨证论治,提供依据。方法根据2017版《泄泻中医诊疗专家共识意见》[4]及化疗相关性腹泻临床研究进展,制定“恶性血液病化疗相关性腹泻中医证型”研究方案,收集2010年1月至2020年3月期间,江苏省中医院血液科住院患者中确诊为恶性血液病（急性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤）,并发化疗相关性腹泻的病历。应用计算机电子病历系统,按检索所得结果,逐个查阅相关住院病历,按上述研究方案中腹泻诊断标准,收集相关客观数据。应用Microsoft E xcel建立病例资料数据库,对患者的相关信息,使用SPSS 26.0统计软件进行分析,对恶性血液病化疗相关性腹泻证型进行频率统计,制作相关分析图表。结果共收集行“化学治疗”的患者病历4068例,其中急性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤患者病历为3412例,出现明显消化道反应有398例,其中腹泻症状的患者病历163例,符合纳入标准的病历122例。1.合并化疗相关性腹泻的恶性血液病病种分析:122例恶性血液病化疗相关性腹泻病历中,病种以多发性骨髓41.80%（51/122）>淋巴瘤 31.15%（38/122）>急性白血病 28.69%（35/122）。2.合并化疗相关性腹泻所用化疗方案分析:51例多发性骨髓瘤化疗相关性腹泻病历中,以含激素（地塞米松/泼尼松）及硼替唑米的化疗方案最多,占60.78%（31/51）,其次为含激素（地塞米松/泼尼松）及沙利度胺/来那度胺的化疗方案27.45%（14/51）。38例淋巴瘤化疗相关性腹泻病历中,包含“CHOP”的化疗方案占36.84%（14/38）,其次为Hyper CVAD及“GCP”方案,两者各占7.89%（3/38）;化疗药物以环磷酰胺26例>激素（地塞米松/甲泼尼龙）23例>长春地辛15例>利妥昔单抗14例。35例急性白血病化疗相关性腹泻病历中,以急性髓系白血病多见,达74.29%（26/35）,其中又以含“阿糖胞苷”的化疗方案最多,共计25例,占71.43%。3.化疗相关性腹泻中医证型分析:122例恶性血液病化疗相关性腹泻病历中,中医证型以脾气亏虚证38.52%（47/122）>寒湿困脾证 28.69%（35/122）>肠道湿热证 18.03%（22/122）>寒热错杂证6.56%（8/122）>肝气乘脾证5.74%（7/122）>肾阳亏虚证2.46%（3/122）。4.化疗相关性腹泻中药分析:其中使用中医中药的病历有89例,占72.95%。中药使用频数大于10的药物依次为茯苓 47.52%（48/101）、白术 34.65%（35/101）、陈皮 34.65%（35/101）、黄芪 32.67%（33/101）、白芍 26.73%（27/101）、干/炮姜 25.74%（26/101）、薏苡仁 24.75%（25/101）、炒白术 22.77%（23/101）、炒谷芽 21.78%（22/101）、半夏 19.80%（20/101）、党参 19.80%（20/101）、黄芩 18.81%（19/101）、黄连17.82%（18/101）、山药 15.84%（16/101）、厚朴 14.85%（15/101）、木香 14.85%（15/101）、五味子 13.86%（14/101）、扁豆花 12.87%（13/101）。结论恶性血液病化疗相关性腹泻病历中,常发生于多发性骨髓瘤,含硼替唑米、沙利度胺/来那度胺、激素（地塞米松/泼尼松/甲泼尼龙）、环磷酰胺,长春地辛,利妥昔单抗、阿糖胞苷的化疗方案最为多见。中医方面,恶性血液病化疗相关性腹泻常以脾气亏虚证为主,寒湿困脾证及肠道湿热证较为常见;中药方面,恶性血液病化疗相关性腹泻用药多以健脾祛湿药（茯苓、白术/炒白术、薏苡仁、扁豆花）、补脾益气药（黄芪、党参、山药）、行气和胃药（陈皮、木香、炒谷芽、厚朴）,清热燥湿药（半夏、黄芩、黄连）,温中药（干/炮姜）多见,且与中医证型相符合。
赵同德[6]（2020）在《芪胶升白胶囊防治化疗相关白细胞减少临床研究与机制探讨》文中研究说明目的化疗后白细胞减少是影响化疗方案执行的重要原因,本课题采用多中心、随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照临床研究设计,以气血两虚证的肺癌、乳腺癌患者为研究对象,以芪胶升白胶囊、安多霖胶囊、化疗为干预措施,监测化疗后全血细胞计数、气血两虚证积分变化,评价芪胶升白胶囊防治化疗相关白细胞减少的疗效;进一步以环磷酰胺诱导的白细胞减少小鼠模型为研究对象,以芪胶升白胶囊为干预措施,通过细胞生物学及分子生物学技术,观察小鼠白细胞计数、脾脏指数、胸腺指数、骨髓增生程度、细胞因子表达等变化,探讨芪胶升白胶囊促进化疗后白细胞复常的机制,为推广中成药辅助治疗肿瘤性疾病提供临床及实验依据。方法1.临床研究:采用多中心、随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照临床研究设计,拟纳入8个中心260例肺癌、乳腺癌具有气血两虚证并拟行化疗的患者,按脱落率不超过20%,拟纳入312例,中央随机按2:1的比例进入观察组（芪胶升白胶囊组）及对照组（安多霖胶囊组）。肺癌患者应用含顺铂/卡铂方案,乳腺癌应用含多西他赛/紫杉醇方案。观察组口服芪胶升白胶囊,对照组口服安多霖胶囊,两组患者均口服包装编盲药物每次4粒,每日3次,两组疗程均为1个化疗周期（20天）。入组前3天填写一般资料,采集血常规、评价气血两虚证积分及安全性指标,化疗第5±1天、10±1天、15±1天、20±1天采集血常规,第20±1天评价气血两虚证积分及安全性。主要疗效指标分别使用FAS、PPS进行统计,次要疗效指标使用PPS进行统计。课题来源于国家科技重大专项项目重大新药创制“苗药芪胶升白胶囊再评价研究”（课题编号:2014ZX09301308007）。本研究已通过本院伦理委员会审查,审批号ECPJ-BDY-2015-09。主要疗效指标为4级、3/4级、1-4级中性粒细胞（NE）下降发生率;次要疗效指标包括白细胞（WBC）及NE最低值、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）使用率、后续化疗延期率、各访视点WBC、NE变化情况及复常率。根据本次化疗的疗程数、基线WBC计数、患者年龄分别进行分层统计,对影响1-4级NE下降发生的相关因素进行逻辑回归分析。气血两虚证积分量化,对气血两虚证候总积分改善率、单项症状改善率、各项症状积分的差值,进行组间及组内比较。2.实验研究:①造模:应用ICR小鼠制备白细胞减少模型。5-6周龄ICR小鼠,腹腔注射环磷酰胺100mg/kg连续给药3天。②分组给药:以白细胞减少模型鼠为研究对象,芪胶升白胶囊为干预措施。将ICR小鼠随机分组,每组10只（5雄5雌）,分为模型组、中药低剂量组、中剂量组、高剂量组,正常空白组、正常中药组共6组。中药低、中、高剂量组分别予芪胶升白胶囊0.5、1.0、2.0g/Kg,正常中药组为正常小鼠灌胃芪胶升白胶囊1.0g/Kg,模型组及正常空白组予等体积蒸馏水灌胃,连续17天。各中药组于造模前3天开始灌胃芪胶升白胶囊,除正常两组外,注射环磷酰胺造模。③观察指标:给药第7天开始隔日采集血常规,第17天处死动物,眼眶取血,制备骨髓涂片,称重计算脾指数、胸腺指数,观察骨髓增生程度,ELISA方法检测脾组织IL-2、IL-4、IL-6、GM-CSF以及血清GM-CSF含量,Western Blot法检测脾组织GM-CSF蛋白表达。结果1.临床研究:2016年3月-2018年3月共纳入309例肺癌、乳腺癌具有气血两虚证的患者。观察组及对照组基线资料无明显差异（P>0.05）。（1）主要疗效指标:全数据集（FAS）287例（观察组192例、对照组95例）,符合方案集（PPS）共252例（观察组175例、对照组77例）。4级、3/4级、1-4级NE下降率,观察组与对照组,在FAS中分别为14.6%vs15.5%、31.2%vs 31.7%,73.2%vs 73.5%;在 PPS 中分别为 13.4%vs15.5%、29.4%vs 30.5%,71.9%vs 72.7%,FAS 及 PPS 中两组差异均无统计学意义（P>0.05）。FAS中第1周期化疗的患者,4级NE下降率观察组为4.5%,明显低于对照组的37.5%（P<0.05）;3/4级NE下降率观察组为13.6%,明显低于对照组的50.0%（P<0.05）。（2）次要疗效指标:①WBC、NE的最低值、G-CSF使用率、后续化疗延期率,观察组与对照组均无明显差异（P>0.05）;②在第2周期化疗的患者中,观察组化疗第5±1天的WBC、NE计数（×109/L）分别为（6.29±1.87）、（4.79±1.92）,均明显高于对照组（3.75±1.08）、（2.26±0.75）,（P<0.01）;③头晕眼花症状为化疗后1-4级NE下降的独立危险因素。（3）肺癌单病种分析:纳入肺癌患者168例（观察组114例,对照组54例）,FAS中161例（观察组109例,对照组52例）,PPS中138例（观察组98例,对照组40例）。4级、3/4级、1-4级NE下降率,观察组与对照组,在FAS中分别为6.6%vs6.1%、28.8%vs25.7%、65.5%vs 68.3%,差异均无统计学意义（P>0.05）。化疗第5±1天,观察组WBC明显高于对照组。NE下降的独立影响因素为KPS评分、头晕眼花症状。（4）乳腺癌单病种分析:纳入乳腺癌141例（观察组96例,对照组45例）,FAS中126例（观察组83例,对照组43例）,PPS中114例（观察组77例,对照组37例）。4级、3/4级、1-4级NE下降率,观察组与对照组,在FAS中分别为24.6%vs28.0%、34.4%vs40.0%、83.3%vs 81.5%,均无明显差异（P>0.05）。NE回升幅度,观察组明显高于对照组,第3周期及以上化疗者更为突出。≥60岁的患者,观察组WBC降低幅度明显低于对照组,老年患者获益更明显。（5）中医疗效指标,FAS共309例（观察组210例、对照组99例）。PPS共266例（观察组185例、对照组81例）。芪胶升白胶囊能显着改善气血两虚证,避免药毒损耗气血。①两组患者气血两虚证候总积分及各单项症状积分均较治疗前明显降低（P<0.001）。②两组患者气血两虚证候总积分改善率差异无统计学意义（P>0.05）。③观察组心悸失眠症状改善率明显高于对照组（P=0.01）。④基线气血两虚证候总积分≥10分者:观察组心悸失眠症状改善率显着高于对照组（P<0.01）;观察组心悸失眠、神疲乏力积分回落幅度优于对照组（P<0.05）。（6）安全性指标:共有309例患者进入安全性分析,观察组210例,对照组99例。①观察组4例患者发生4次,对照组3例患者发生3次,经关联性判定“可能及以上”的人数为0。②HGB稳定率,观察组与对照组分别为81.0%vs81.2%;PLT稳定率,观察组与对照组分别为94.0%vs93.0%,均无明显差异（P>0.05）。2.实验研究:成功建立白细胞减少小鼠模型。60只SPF级ICR小鼠,随机分为6组,每组10只,分别为模型组、中药低剂量组、中药中剂量组、中药高剂量组、正常空白组、正常中药组。①白细胞计数:中药给药后第7天,模型组、中药低、中、高剂量组、正常空白组、正常中药组白细胞（×109/L）分别为4.03±0.92、3.48±1.71、3.60±1.34、3.91±1.52、9.96±1.94、11.41±3.63,各组与正常空白组比较差异（P<0.05）。给药第15天,中药高剂量组白细胞计数高于模型组,给药第17天,中药中、高剂量组白细胞计数高于模型组（P<0.05）。②骨髓增生程度:以正常空白组为参照,模型组增生程度明显减低,高剂量组骨髓增生程度已接近正常。③脾脏指数、胸腺指数:中药低、中、高剂量组的脾脏指数、胸腺指数均高于模型组（P<0.05）。④脾组织IL-2、IL-4:模型组IL-2、IL-4含量均低于正常空白组及正常中药组（P<0.05）;中药高剂量组IL-2、IL-4含量均高于模型组（P<0.05）。⑤脾组织GM-CSF含量:模型组GM-CSF含量明显低于正常空白组及正常中药组（P<0.05）;中药中、高剂量组GM-CSF含量（ng/L）分别为0.99±0.14、0.81±0.11,均明显高于模型组0.33±0.05（P<0.01）。Western blot检测中、高剂量组GM-CSF蛋白表达水平明显提高。⑥血清GM-CSF含量:模型组血清GM-CSF含量明显低于正常空白组及正常中药组（P<0.01）;中药低、中、高剂量组 GM-CSF 含量（ng/L）分别为 358.75±20.02、350.19±28.28、323.60±34.44,均高于模型组 290.02±43.74（P<0.05）。结论芪胶升白胶囊能有效防治化疗相关白细胞减少,改善气血两虚证,通过调控粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等提高造血功能,促进化疗后白细胞及中性粒细胞复常。
赖文普[7]（2020）在《应用西达本胺联合化疗治疗外周T细胞淋巴瘤的疗效观察及预后分析》文中认为研究背景及目的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组起源于成熟T/NK细胞的血液肿瘤,具有高度异质性,目前尚无统一的一线治疗方案,预后及疗效较差。近年来,多种新药研发并应用于PTCL,其中组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）备受关注。因此,本研究探讨HDACi（西达本胺）联合化疗治疗PTCL的临床效果及分析影响预后的相关因素。研究方法收集2013年8月至2019年10月在广州医科大学附属第一医院血液内科经组织活检及免疫组化确诊为PTCL的患者42例,并排除年龄小于18岁或诊断为间变性淋巴瘤激酶阳性间变大细胞淋巴瘤（ALK+ALCL）的患者。研究中收集的资料包括:一般资料（年龄、性别、病理诊断、免疫组化、Ann Arbor分期、体能状态、预后评分、肿瘤大小、结外侵犯、治疗反应、总体生存、无进展生存等）,治疗方案（是否使用西达本胺、放射治疗、造血干细胞移植等）,实验室资料（血常规、血清β2-微球蛋白、血生化、EBV-DNA、HBV-DNA等）。所有数据均采用SPSS16.0进行统计学分析:两组间定量资料采用T检验或秩和检验进行统计学分析,定性资料采用卡方检验或Fisher确切概率法进行统计学分析;采用Kaplan-Meier法Log-Rank检验进行单因素生存分析,绘制生存曲线。多因素分析采用Cox回归模型（Forward Conditional筛选方法）统计分析各变量的独立性。定义P<0.05具有统计学意义,所有检验均采用双侧检验。研究结果1.西达本胺联合化疗治疗初发的外周T细胞淋巴瘤的临床疗效西达本胺联合化疗治疗初发的PTCL患者共26例,完全缓解（CR）率为50.0%、总体反应率（ORR）为69.2%,常规化疗治疗初发PTCL患者共16例,CR率为31.3%、ORR为62.5%,西达本胺联合化疗组CR率明显高于常规化疗组,但两组间差异无统计学意义（CR:P=0.233;ORR:P=0.653）;西达本胺联合化疗与常规化疗治疗初发的PTCL患者的中位PFS时间为11.5个月vs10.0个月,西达本胺联合化疗组患者的1年PFS率为47%,1年OS率67%,2年OS率为53%,常规化疗组患者的1年PFS率为25%,1年OS率44%,2年OS率为40%,西达本胺联合化疗组的PFS、OS优于常规化疗组,但两组间PFS及OS无统计学差异（PFS:P=0.72;OS:P=0.36）;西达本胺联合化疗组中,免疫组化CD56阳性的患者ORR为0.0%,CD56阴性的患者ORR为87.5%,存在统计学差异（P=0.024）,其它的免疫表型（包括CD2、CD5、CD20及EBER）的表达,对ORR无统计学差异。西达本胺联合化疗组及常规化疗组常见不良反应包括骨髓抑制、乏力、呕吐、肺部感染等,其中III/IV级粒细胞减少、贫血、血小板减少发生率分别为53.8%vs.62.5%、61.5%vs.75.0%、57.7%vs.68.8%,两组间无统计学差异。2.外周T细胞淋巴瘤的预后分析在单因素分析中,PS评分大于1分（P=0.001）、高血清β2-微球蛋白（血清β2-微球蛋白>3mg/L）（P=0.016）、低血小板（血小板<100×109/L）（P=0.001）、低血清白蛋白（血清白蛋白<35g/L）（P=0.022）是影响PFS的预后不良因素,一线治疗后达完全缓解（6疗程内）（P=0.001）是PFS的预后良好因素;PS评分大于1分（P=0.001）、有B症状（P=0.013）、IPI评分大于2分（P=0.028）、高血清β2-微球蛋白（P=0.012）、低血小板（P=0.001）、低血清白蛋白（P=0.009）、T细胞淋巴瘤预后指数（PIT）大于1分（P=0.016）是OS的预后不良因素,而一线治疗达完全缓解（P=0.001）是OS的预后良好因素。在多因素分析中,低血小板是PFS的独立预后不良因素（RR=3.601,95%CI1.353-9.583;P=0.010）,一线治疗达完全缓解则是PFS的独立预后良好因素（RR=0.187,95%CI 0.075-0.467;P=0.001）;低血小板是OS的独立预后不良因素（RR=2.838,95%CI1.101-7.319;P=0.031）,一线治疗达完全缓解则是OS的独立预后良好因素（RR=0.198,95%CI 0.055-0.718;P=0.014）。结论1.西达本胺联合化疗治疗初发的PTCL拥有较高的完全缓解率;2.免疫组化不表达CD56阳性的PTCL患者预后良好;3.西达本胺联合化疗治疗初发的PTCL安全性好;4.初发的PTCL一线治疗后,能达到完全缓解的患者有更好的无进展生存期及总体生存期;5.PTCL患者初诊时血小板减少提示预后不良。
邢崇溢[8]（2020）在《从《伤寒论》探析仲景“存津液”学术思想》文中指出仲景之“存津液”,并非是一个具体治法,而是作为一种治疗思想贯彻《伤寒论》全书,是仲景主要学术思想之一。故本文以《伤寒论》原文为主,历代医家对《伤寒论》的注解为辅,归纳整理《伤寒论》中因津液异常产生病变的相关条文。通过文献研究方法,对相关条文中津液异常的病因病机（误治、体质、六经病理性因素）、津液病变的症状（渴、谵语、大便、小便）、津液病变的治法（解肌护津、和解布津、涩肠存津等）、治疗方药进行逐一分析,理清“存津液”学术思想在《伤寒论》理、法、方、药及药物煎服宜忌中的运用。从而探求仲景“存津液”学术思想的重要意义和临床价值,以期为后世养阴学说、温病学发展提供源流研究依据,为临床辨证治疗提供理论指导。
郝书一[9]（2020）在《新型吡唑并吡啶类微管蛋白去稳定剂的合成与生物活性研究》文中研究说明微管是由α-及β-微管蛋白异二聚体组成的球状蛋白,在动态平衡状态下发生交替的聚合和解聚循环。微管在细胞过程中起至关重要的作用,这些过程包括细胞器的运动、细胞内运输、细胞形状的形成和维持以及细胞分裂。由于其在细胞过程中的重要作用,作用于微管蛋白的药物成为了近年来的研究重点之一。干扰微管聚合的药物称为微管蛋白去稳定剂,抑制微管解聚的药物称为微管蛋白稳定剂。Combretastatin A-4（CA-4）是作用于秋水仙碱位点的一个微管蛋白去稳定剂,但其水溶性较差并且存在不良反应,已在临床停止使用。为了设计出活性更好的抗肿瘤药物,我们以CA-4为基本骨架,设计、合成了一系列新型吡唑并吡啶类微管蛋白去稳定剂并进行了相关的生物活性评价。首先,我们以2-氯-6-甲氧基吡啶为原料,通过NBS进行亲电溴取代反应,再在正丁基锂作用下发生亲核加成消除反应,得到中间体2-氯-6-甲氧基烟碱醛。之后通过缩合反应、亲电取代反应、Buchwald-Hartwig偶联反应得到目标化合物11a-e。同时利用不同的中间体发生亲核取代反应分别得到目标化合物12a、12c,最后在浓HCl-乙醇条件下脱保护得到目标化合物13g-p。我们通过MTT实验评价了合成的17个目标化合物对癌细胞HCT-116、A549、HeLa、MCF-7和HepG2的增殖抑制活性,以及正常细胞WI-38的毒性作用。发现化合物13g和13k对癌细胞具有较好的抑制活性,并且对正常细胞的毒性较低,其中13g与13k对五种癌细胞的IC50值分别为0.067-6.00μM与0.012-5.79μM。我们将两个化合物都进行了抑制微管蛋白聚合实验,发现13g抗微管蛋白聚合活性较强,13k抗微管蛋白聚合较弱。用Schrodinger软件进行分子模拟对接发现,13g与秋水仙碱位点上的Cys 241和Leu 255等氨基酸残基有很好的结合,13g可通过与秋水仙碱位点结合从而抑制微管蛋白聚合。于是我们对两个化合物分别进行了机制研究,发现化合物13g使细胞内微管蛋白形态发生改变,通过降低周期蛋白Cdc 2,Cdc25c以及Cyclin B1的表达使MCF-7细胞阻滞在G2/M期,并影响细胞集落生成;同时可以抑制HUVEC细胞迁移以及小管形成,从而起到抗血管生成的作用使肿瘤细胞死亡。化合物13k也使细胞内微管蛋白形态发生改变,通过降低周期蛋白Cdc 2,Cdc25c以及Cyclin B1的表达使HeLa细胞阻滞在G2/M期,并进一步通过线粒体途径,调控抑凋亡蛋白Bcl-xl、Bcl-2以及促凋亡蛋白Bad来使肿瘤细胞发生凋亡。综上所述,本论文设计合成了一系列新型吡唑并吡啶类CA-4类似物,初步筛选出了两个活性较好的化合物13g和13k。通过对他们进行初步的生物活性评价与机制研究,证明13g和13k均为具有潜力的微管蛋白去稳定剂。
崔一冰[10]（2019）在《20世纪英国癌症三级预防研究》文中认为随着社会史的勃兴与全球癌症问题的日益突出,英国作为最早建成的“福利国家”,公共卫生政策和预防医学研究一直走在世界的前列,因此,综合运用历史学、政治学、医学、社会学和环境科学等学科视域研究英国的癌症问题变得尤为重要。论文选取20世纪英国癌症三级预防作为个案,将其置于政府、产业部门、社会组织和个人四个层面进行综合考量,历史地“深描”英国癌症三级预防的形成、演进和特征。“国际癌症研究机构”（International Agency for Research on Cancer）根据癌症病理发展的不同时期,将预防分为一级“病因学预防”、二级“临床前期预防”以及三级“临床预防”三种类型。这三级预防分别从狙击致癌因子、筛查诊断癌症临床前期表现以及控制术后复发等三方面实现对癌症的预防控制。三级预防是英国癌症预防控制的核心内容,其在降低英国癌症发病率、死亡率和延长患者寿命等方面均起到了积极的作用。回顾英国癌症三级预防的演进历程,20世纪是癌症三级预防建设的关键时期。19世纪,受英国工业化与城市化进程加速推进的影响,人们在平均寿命、生活方式和疾病健康观念等方面均发生了显着地变化,癌症作为一种“文明病”逐渐成为公共卫生领域关注的焦点。医学社会化的转型是癌症疾病观“现代化”的直接结果,使癌症的病因解释逐步摆脱了纯医学的解释路径,并让医学界开始重新思考外部环境与生活方式对癌症发病产生的影响。“公共卫生运动”和“妇幼保健运动”催生了通过阻断致癌因子来预防“生活方式癌”的癌症一级预防观念的形成。一级预防是真正符合“上医治未病”预防医学思想的预防策略。但是,随着“帝国癌症研究基金会”和“大英帝国癌症运动”等癌症研究机构对癌症医学研究的深入,缺乏学理依据的病因学一级预防开始向临床预防过渡。医学界在癌症的临床前期,通过“早发现、早诊断、早治疗”的预防方法来实现预防癌症的发展和恶化的目的。此外,针对癌症已患病人,医生则是通过手术、化疗、综合治疗方案以及姑息疗法等措施来实现对癌症复发和术后伤残的三级预防。本文通过对英国癌症三级预防的研究,希冀建构一幅20世纪以来英国癌症防控实践活动中的“临床医学模式”向“临床—生物医学模式”的转变,再由“临床—生物医学模式”向“临床—生物—社会医学模式”的二次转向的图景。其次,“帝国癌症研究基金会”和“大英帝国癌症运动”作为英国最重要的癌症医学研究机构,其在癌症病因、病理结构、临床治疗等方向上的研究为英国癌症三级预防的建立奠定坚实的基础,成为本文关注的重点。最后,健康教育特别是防癌教育贯穿了英国癌症三级预防的各阶段和各个层面,其主体涉及民众个体、社会组织和政府三方面,内容更是包括防癌意识的培养、建立在流行病学基础之上的癌症等登记制度以及控烟等多个方面,其开展的纵深直接影响着英国癌症预防体系建设的成败,也是本文重点着墨的内容。
二、长春地辛及其在白血病治疗方面的研究与应用（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、长春地辛及其在白血病治疗方面的研究与应用（论文提纲范文）
（1）咪唑酮并[4,5-c]喹啉及β-氨基醇衍生物的设计、合成及生物活性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 抗肿瘤药概况 |
| 1.2 分子靶向抗肿瘤药概况 |
| 1.2.1 蛋白激酶抑制剂 |
| 1.2.2 单克隆抗体 |
| 1.3 PI3K/AKT/mTOR信号轴通路 |
| 1.4 缺氧诱导因子 |
| 1.5 PI3K/AKT/mTOR抑制剂研究进展 |
| 1.5.1 PI3K抑制剂 |
| 1.5.2 mTOR抑制剂 |
| 1.5.3 PI3K class I与 mTOR双重抑制剂 |
| 1.5.4 AKT抑制剂 |
| 1.6 小结 |
| 第2章 C-8 位含取代吡啶基的咪唑酮并[4,5-c]喹啉衍生物的设计、合成及生物活性评价 |
| 2.1 目标化合物的结构设计与逆合成分析 |
| 2.1.1 目标化合物的结构设计 |
| 2.1.2 目标化合物的逆合成分析 |
| 2.2 合成实验部分 |
| 2.2.1 仪器与化学试剂 |
| 2.2.2 合成路线 |
| 2.2.3 合成方法 |
| 2.3 体外活性实验 |
| 2.3.1 实验材料 |
| 2.3.2 荧光素酶报告基因实验 |
| 2.3.3 噻唑蓝(MTT)实验 |
| 2.3.4 mTOR激酶活性实验 |
| 2.3.5 PI3K激酶活性实验 |
| 2.3.6 蛋白免疫印迹实验 |
| 2.3.7 EdU实验 |
| 2.3.8 细胞迁移实验 |
| 2.3.9 细胞集落形成实验 |
| 2.4 分子对接实验 |
| 2.5 结果与讨论 |
| 2.5.1 合成实验部分 |
| 2.5.2 目标化合物17a~17m对 HIF-1α表达抑制作用及细胞活力的影响 |
| 2.5.3 目标化合物17a~17m对 mTOR/PI3K激酶活性的影响 |
| 2.5.4 代表化合物17d对HIF-1α蛋白表达及细胞增殖能力的影响 |
| 2.5.5 分子对接实验 |
| 2.6 小结 |
| 第3章 N-1 位含取代哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基的咪唑酮并[4,5-c]喹啉衍生物的设计、合成及生物活性评价 |
| 3.1 目标化合物的设计 |
| 3.2 合成实验部分 |
| 3.2.1 仪器与试剂 |
| 3.2.2 N-1 位含取代哌啶基的咪唑酮并[4,5-c]喹啉衍生物(28a~28e)合成 |
| 3.2.3 N-1 位含1,2,3,6-四氢-4-吡啶基的咪唑酮并[4,5-c]喹啉衍生物(36a~36i)合成 |
| 3.2.4 N-1 位含8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基的咪唑酮并[4,5-c]喹啉衍生物(44a~44e)合成 |
| 3.3 体外活性实验 |
| 3.3.1 荧光素酶报告基因实验 |
| 3.3.2 噻唑蓝(MTT)实验 |
| 3.3.3 mTOR激酶活性实验 |
| 3.3.4 PI3K激酶活性实验 |
| 3.4 分子对接实验 |
| 3.5 结果与讨论 |
| 3.5.1 合成实验部分 |
| 3.5.2 目标化合物28a~28e,36a~36i,44a~44e对 HIF-1α表达的抑制作用及对细胞活力的影响 |
| 3.5.3 目标化合物28a~28e,36a~36i,44a~44e对 mTOR/ PI3K激酶活性的影响 |
| 3.5.4 分子对接实验 |
| 3.6 小结 |
| 第4章 C-7 位含醚或硫醚的β-氨基醇衍生物的设计、合成及生物活性评价 |
| 4.1 研究背景及目标化合物的设计 |
| 4.1.1 研究背景 |
| 4.1.2 目标化合物的设计 |
| 4.2 合成实验部分 |
| 4.2.1 仪器与试剂 |
| 4.2.2 C-7 位含取代硫醚基的β-氨基醇衍生物 54~56 合成 |
| 4.2.3 C-7 位含取代硫醚的衍生物64 合成 |
| 4.2.4 中间体69、73和78 的合成 |
| 4.2.5 C-7 位含醚键的衍生物86 合成 |
| 4.2.6 (±)-(2-氨基-7-正辛基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)((±)-87)的手性拆分 |
| 4.2.7 (±)-(2-氨基-6-(((3-苯甲氧基)苯基)硫代)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲醇((±)-88)的手性拆分 |
| 4.2.8 (±)-((2-氨基-7-((4-(苯甲氧基)苯基)硫代)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲醇((±)-89)的手性拆分 |
| 4.3 [~(35)S]GTPγS结合试验 |
| 4.4 结果与讨论 |
| 4.4.1 合成实验部分 |
| 4.4.2 [~(35)S]GTPγS结合试验 |
| 4.5 小结 |
| 第5章 总结 |
| 参考文献 |
| 附图:部分化合物光谱图 |
| 作者简介及在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（2）基于肾脏转运体调控的6-巯基嘌呤在儿童急性淋巴细胞白血病患者中的药代动力学研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 1 儿童急性淋巴细胞白血病概述 |
| 2 6-巯基嘌呤在急性淋巴细胞白血病中的不良反应 |
| 3 6-MP在体内的药代动力学过程 |
| 4 本研究拟解决的问题和意义 |
| 第一章 6-巯基嘌呤在中国急性淋巴细胞白血病儿童中的量效关系研究 |
| 1 背景介绍 |
| 1.1 6-MP体内代谢过程 |
| 1.2 6-MP代谢产物与不良反应 |
| 2 材料与仪器 |
| 2.1 实验试剂 |
| 2.2 实验仪器 |
| 3 研究方法 |
| 3.1 研究设计 |
| 3.2 病人纳入标准和排除标准 |
| 3.3 知情同意书 |
| 3.4 研究对象 |
| 3.5 治疗方案 |
| 3.6 样本收集 |
| 3.7 安全性评价标准 |
| 3.8 红细胞内6-MP代谢产物6-TGN和6-MMPN药物浓度分析方法 |
| 3.9 统计方法 |
| 4 结果 |
| 4.1 研究人群人口特征 |
| 4.2 6-MP代谢产物与6-MP引起的不良反应 |
| 4.3 6-MP代谢产物与不良反应的浓度阈值 |
| 5 讨论 |
| 第二章 IL-6/STAT3/PXR信号通路在急性淋巴细胞白血病中对6-MP肾脏MRP4转运体的调控机制研究 |
| 第一节：急性淋巴细胞白血病状态下6-MP代谢酶和肾脏转运体的调控研究 |
| 1 背景介绍 |
| 2 材料与仪器 |
| 3 实验方法 |
| 4 结果 |
| 5 讨论 |
| 第二节：急性淋巴细胞白血病状态下IL-6/STAT3/PXR信号通路对肾脏MRP4转运体的调控研究 |
| 1 背景介绍 |
| 2 材料与仪器 |
| 3 实验方法 |
| 4 结果 |
| 5 讨论 |
| 第三章 6-巯基嘌呤在中国急性淋巴细胞白血病儿童患者中的群体药代动力学研究 |
| 1 背景介绍 |
| 2 材料与仪器 |
| 2.1 实验试剂 |
| 2.2 实验仪器 |
| 3 研究方法 |
| 3.1 研究设计 |
| 3.2 病人纳入标准和排除标准 |
| 3.3 知情同意书 |
| 3.4 研究对象 |
| 3.5 治疗方案 |
| 3.6 样本收集 |
| 3.7 群体药代动力学分析 |
| 4 结果 |
| 4.1 基础模型构建 |
| 4.2 协变量分析 |
| 4.3 模型验证 |
| 4.4 最终模型 |
| 5 讨论 |
| 第四章 全文总结 |
| 1 结论 |
| 2 创新性 |
| 3 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读博士学位期间发表论文 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
| 附件 |
（3）中药逆转肿瘤多药耐药及侵袭转移作用机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 前言 |
| 1.1 肿瘤多药耐药的产生及分子机制 |
| 1.1.1 药物转运泵的外排 |
| 1.1.2 酶系统的改变 |
| 1.1.3 细胞周期的改变 |
| 1.1.4 膜脂的改变 |
| 1.1.5 细胞凋亡与自噬的改变 |
| 1.2 中药逆转肿瘤多药耐药的研究 |
| 1.3 肿瘤的侵袭转移 |
| 1.3.1 血管生成对肿瘤转移的作用 |
| 1.3.2 黏附分子在肿瘤转移过程中的作用 |
| 1.3.3 细胞降解机制在肿瘤转移过程中的作用 |
| 1.3.4 肿瘤微环境 |
| 1.4 细胞代谢组学研究 |
| 1.4.1 代谢组学概论 |
| 1.4.2 代谢组学研究流程 |
| 1.4.3 细胞代谢组学在肿瘤研究中的应用 |
| 1.5 本论文的研究思路 |
| 第2章 中药中乳酸脱氢酶抑制剂筛选研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 样品与试剂 |
| 2.2.2 LDH功能化磁纳米粒子的制备 |
| 2.2.3 表征 |
| 2.2.4 固定化LDH的活性测定及固载量计算 |
| 2.2.5 LDH固定化条件的优化 |
| 2.2.6 固定化LDH配体筛选条件优化 |
| 2.2.7 使用固定化LDH从大黄和虎杖提取物中筛选抑制剂 |
| 2.2.8 UPLC-MS/MS条件 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 固定化LDH的表征 |
| 2.3.2 LDH固定化条件优化结果 |
| 2.3.3 固定化LDH配体筛选条件优化结果 |
| 2.3.4 大黄中LDH抑制剂筛选及鉴定 |
| 2.3.5 虎杖中LDH抑制剂筛选及鉴定 |
| 2.4 结论 |
| 第3章 基于MDCK-MDR1细胞的P-gp抑制剂筛选研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 样品与试剂 |
| 3.2.2 细胞培养 |
| 3.2.3 毒性实验 |
| 3.2.4 细胞内Rh-123蓄积实验 |
| 3.2.5 细胞内Rh-123外排实验 |
| 3.2.6 Western Blot实验 |
| 3.2.7 转运实验 |
| 3.2.8 UPLC-MS/MS定量分析 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 中药提取物/单体化合物的细胞毒性研究 |
| 3.3.2 中药提取物/单体化合物对Rh-123蓄积的影响 |
| 3.3.3 中药提取物/单体化合物对Rh-123外排的影响 |
| 3.3.4 中药提取物/单体化合物对P-gp表达的影响 |
| 3.3.5 中药提取物/单体化合物的转运研究 |
| 3.4 结论 |
| 第4章 芦荟大黄素逆转肿瘤MDR作用机制研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 样品与试剂 |
| 4.2.2 细胞培养与毒性实验 |
| 4.2.3 细胞内ADR蓄积实验 |
| 4.2.4 Western Blot实验 |
| 4.2.5 实时荧光定量PCR实验 |
| 4.2.6 ADR在细胞内的分布 |
| 4.2.7 细胞内ATP含量的测定 |
| 4.2.8 能量代谢相关通路的定量分析 |
| 4.2.9 细胞周期实验 |
| 4.2.10 细胞内ROS水平的测定 |
| 4.2.11 Caspase-3活性测定 |
| 4.2.12 凋亡实验 |
| 4.2.13 定量与统计分析 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 AE逆转乳腺癌多药耐药 |
| 4.3.2 AE抑制P-gp的外排功能 |
| 4.3.3 AE对细胞内ADR分布的影响 |
| 4.3.4 AE降低细胞内ATP含量 |
| 4.3.5 AE对能量相关代谢通路的影响 |
| 4.3.6 AE能诱发MCF-7/ADR细胞自噬 |
| 4.3.7 AE对细胞周期的影响 |
| 4.3.8 AE对细胞凋亡的影响 |
| 4.4 结论 |
| 第5章 芦荟大黄素和大黄素抑制肿瘤侵袭转移作用机制研究 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验部分 |
| 5.2.1 样品与试剂 |
| 5.2.2 细胞培养 |
| 5.2.3 细胞毒性实验 |
| 5.2.4 MCF-7细胞与内皮细胞黏附实验 |
| 5.2.5 MCF-7细胞侵袭转移实验 |
| 5.2.6 MMP-2、MMP-9和VEGF活性测定 |
| 5.2.7 软琼脂克隆实验 |
| 5.2.8 代谢组学细胞样品制备 |
| 5.2.9 UPLC-MS条件 |
| 5.2.10 数据处理和分析 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.1 MCF-7单独培养与共培养方式的比较 |
| 5.3.2 芦荟大黄素和大黄素的细胞毒性 |
| 5.3.3 芦荟大黄素和大黄素降低内皮细胞对MCF-7细胞的黏附 |
| 5.3.4 芦荟大黄素和大黄素抑制MCF-7细胞的侵袭转移 |
| 5.3.5 芦荟大黄素和大黄素对MCF-7细胞代谢的影响 |
| 5.3.6 生物标志物的定量分析 |
| 5.4 结论 |
| 第6章 结论 |
| 参考文献 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
| 硕博连读期间发表的学术论文 |
（4）探究运气禀赋与肺癌发病的相关性（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 文献综述 |
| 综述一 运气因素和体质禀赋相关性的研究进展 |
| 综述二 运气因素与恶性肿瘤发病相关性的研究进展 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二章 理论探讨 |
| 第一节 运气禀赋的理论基础 |
| 一、运气学说的基本内容 |
| 二、运气学说中五运和六气的相互作用 |
| 第二节 运气禀赋的分类方法 |
| 一、基于一甲子五类生化之气赋值简表进行运气禀赋分类(简称第一种分类方法) |
| 二、按照生长化收藏五气分类(简称第二种分类方法) |
| 三、按照中运和司天在泉之气分类(简称第三种分类方法) |
| 四、根据司天之气和中运的关系进行分类(简称第四种分类方法) |
| 五、根据中运和司天在泉之气的关系来分类(简称第五种分类方法) |
| 六、按照中运太少分类(简称第六种分类方法) |
| 七、根据司天在泉之气相临分类(简称第七种分类方法) |
| 八、小结 |
| 第三章 临床研究 |
| 第一节 运气禀赋与肺癌发病的相关性 |
| 一、研究所需数据 |
| 二、研究方法 |
| 三、肺癌发病与运气学说的相关性分析 |
| 第二节 肺癌患者出生时与发病时的运气特点 |
| 一、研究所需数据 |
| 二、研究方法 |
| 三、肺癌患者的运气学特点 |
| 第三节 讨论 |
| 一、出生时运气禀赋与肺癌发病的相关性讨论 |
| 二、肺癌出生时和发病时运气特点分布讨论 |
| 结语 |
| 研究结果 |
| 研究结论 |
| 本研究的创新性和局限性 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
（5）恶性血液病化疗相关性腹泻中医证型研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 第一部分 文献研究 |
| 一、祖国医学对恶性血液病化疗相关性腹泻的认识 |
| 1. 病名及证候表现 |
| 2. 病因病机 |
| 3. 治则治法 |
| 二、祖国医学对恶性血液病化疗相关性腹泻的治疗现状 |
| 1. 证型及方药 |
| 2. 针灸 |
| 3. 外治 |
| 三、祖国医学治疗恶性血液病化疗相关性腹泻的机制研究 |
| 四、祖国医学治疗恶性血液病化疗相关性腹泻的展望 |
| 第二部分 临床研究 |
| 一、研究目的 |
| 二、研究资料 |
| 三、研究方法 |
| 四、研究结果 |
| 讨论 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读硕士学位期间取得的学术成果 |
| 致谢 |
（6）芪胶升白胶囊防治化疗相关白细胞减少临床研究与机制探讨（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一: 化疗相关血细胞减少现代医学治疗进展 |
| 1 肺癌及乳腺癌常用化疗药物的血液学毒性 |
| 2 常用化疗方案的血液学毒性 |
| 3 化疗相关中性粒细胞减少症的治疗进展 |
| 4 总结 |
| 参考文献 |
| 综述二: 化疗相关血细胞减少的中医药防治进展 |
| 1 单味中药 |
| 2 中药药对 |
| 3 经典组方 |
| 4 自拟组方的临床研究 |
| 5 中成药 |
| 6 中药注射制剂 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分 芪胶升白胶囊防治化疗相关白细胞减少临床研究 |
| 研究方案及内容 |
| 研究结果 |
| 1 入组情况及病例分布 |
| 2 人口学资料与基线资料 |
| 3 疗效指标 |
| 4 分病种统计-肺癌 |
| 5 分病种统计-乳腺癌 |
| 6 中医疗效指标 |
| 7 不良反应及安全性 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 芪胶升白胶囊促进化疗后白细胞复常机制研究 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 结语 |
| 1 结论 |
| 2 创新点 |
| 3 不足、改进与展望 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（7）应用西达本胺联合化疗治疗外周T细胞淋巴瘤的疗效观察及预后分析（论文提纲范文）
| 中英文对照缩略词表 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一部分 西达本胺联合化疗治疗初发的外周T细胞淋巴瘤的临床疗效 |
| 1.材料与方法 |
| 2.结果 |
| 3.讨论 |
| 4.总结 |
| 第二部分 外周T细胞淋巴瘤预后分析 |
| 1.材料与方法 |
| 2.结果 |
| 3.讨论 |
| 4.总结 |
| 全文总结 |
| 课题展望 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗外周T细胞淋巴瘤的研究进展 |
| 参考文献 |
| T淋巴母细胞淋巴瘤的诊治与预后影响因素的研究现状 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
（8）从《伤寒论》探析仲景“存津液”学术思想（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 文献综述 |
| 1 津液的概念及内涵 |
| 2 津液对人体的重要性 |
| 3 “存津液”学术思想现代临床应用 |
| 4 仲景“存津液”学术思想的体现 |
| 第一部津液的理论研究 |
| 1 《内经》对津液的认识 |
| 1.2 津液的生成及转化 |
| 1.3 津液对人体的作用及影响 |
| 2 “存津液”的内涵 |
| 第二部分 《伤寒论》中“存津液”学术思想研究 |
| 1 《伤寒论》中津液异常的病因病机 |
| 1.1 误治 |
| 1.2 体质 |
| 1.3 六经病理性伤津因素 |
| 2 津液异常的主要表现 |
| 2.1 口渴 |
| 2.2 小便 |
| 2.3 大便 |
| 2.4 谵语 |
| 2.5 小结 |
| 3 “存津液”思想的具体体现 |
| 3.1 “存津液”的基本原则 |
| 3.2 “存津液”思想在六经病证治中的体现 |
| 第三部分 “存津液”学术思想对温病医家的影响 |
| 1 叶天士 |
| 2 吴鞠通 |
| 3 王孟英 |
| 4 小结 |
| 第四部分 临床医案举隅 |
| 1 急劳案 |
| 2 咳嗽案 |
| 3 发热案 |
| 结论 |
| 本文创新点 |
| 参考文献 |
| 附录 六经病篇口渴、小便异常、大便异常、谵语情况分析 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
| 个人简介 |
（9）新型吡唑并吡啶类微管蛋白去稳定剂的合成与生物活性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 微管及作用于微管的化合物的研究进展 |
| 1.1 微管的发现 |
| 1.2 微管的组成、结构及功能 |
| 1.3 以微管为靶点的抗肿瘤药物的研究 |
| 1.3.1 微管蛋白稳定剂 |
| 1.3.2 微管蛋白去稳定剂 |
| 1.4 靶向微管蛋白秋水仙碱结合位点药物的研究 |
| 1.4.1 秋水仙碱 |
| 1.4.2 考布他汀 |
| 1.4.3 鬼臼毒素 |
| 1.4.4 矢车菊素 |
| 1.4.5 那可汀 |
| 1.4.6 苯组氨酸 |
| 1.4.7 姜黄素A |
| 1.4.8 毛叶假鹰爪素 |
| 1.4.9 Tryprostatin |
| 1.5 以微管为靶点的抗肿瘤药物作用机制 |
| 1.5.1 干扰有丝分裂进程,影响细胞周期,诱导细胞凋亡 |
| 1.5.2 抗肿瘤血管生成 |
| 1.5.3 其他作用机制 |
| 第二章 吡唑并吡啶类微管蛋白去稳定剂的设计及合成 |
| 2.1 目标化合物的设计 |
| 2.2 化学合成 |
| 2.2.1 实验仪器和试剂 |
| 2.2.2 化合物的合成路线 |
| 2.2.3 化合物的具体合成方法 |
| 第三章 吡唑并吡啶类微管蛋白去稳定剂的生物活性研究 |
| 3.1 实验材料 |
| 3.1.1 细胞株 |
| 3.1.2 主要仪器设备 |
| 3.1.3 主要试剂 |
| 3.2抗癌细胞增殖活性实验 |
| 3.2.1 实验方法 |
| 3.2.2 结果讨论 |
| 3.3 抑制微管蛋白聚合实验 |
| 3.3.1 实验方法 |
| 3.3.2 结果讨论 |
| 3.4 化合物13g的作用机制 |
| 3.4.1 化合物13g的分子模拟对接 |
| 3.4.2 化合物13g对MCF-7细胞微管蛋白的影响 |
| 3.4.3 化合物13g对MCF-7细胞周期的影响 |
| 3.4.4 化合物13g对 HUVEC细胞迁移的影响 |
| 3.4.5 化合物13g对 HUVEC细胞小管形成实验的影响 |
| 3.4.6 化合物13g对MCF-7细胞凋亡的影响 |
| 3.4.7 化合物13g对MCF-7细胞集落形成的影响 |
| 3.4.8 化合物13g研究总结 |
| 3.5 化合物13k的作用机制 |
| 3.5.1 化合物13k对HeLa细胞微管蛋白的影响 |
| 3.5.2 化合物13k对HeLa细胞周期的影响 |
| 3.5.3 化合物13k对HeLa细胞凋亡的影响 |
| 3.5.4 化合物13k对线粒体膜电位的影响 |
| 3.5.5 化合物13k研究总结 |
| 第四章 结论与展望 |
| 参考文献 |
| 在学期间的研究成果 |
| 致谢 |
| 附录 |
（10）20世纪英国癌症三级预防研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 绪论 |
| 一、研究概念的厘定 |
| 二、学术史的梳理与研究 |
| 三、研究的思路与学术价值 |
| 四、研究的框架与内容 |
| 第一章 癌症控制的早期尝试 |
| 第一节 医学界对癌症的早期认识与诊疗实践 |
| 第二节 医学社会化转型与英国癌症预防的起步 |
| 第三节 “文明病”与癌症预防内涵的延展 |
| 小结 |
| 第二章 “新健康主义”与癌症病因学预防的建立 |
| 第一节 “生活方式癌”与“新健康主义”的诞生 |
| 第二节 “新健康主义”与社会健康提升计划 |
| 第三节 “新健康主义”的外延与病因学预防的新突破 |
| 小结 |
| 第三章 “三早”原则与癌症二级预防 |
| 第一节 “大英帝国癌症运动”的建立与癌症防控模式的转型 |
| 第二节 大众防癌教育与“三早”原则的推广 |
| 第三节 大众防癌教育、病灶自检与癌症二级预防的早期特点 |
| 第四节 高危筛查、社会普查与癌症二级预防的演进 |
| 小结 |
| 第四章 手术、化疗和综合疗法与癌症的三级预防 |
| 第一节 根治性乳房切除手术的式微与肿瘤外科手术的转型 |
| 第二节 化疗与第三级预防事业的发展 |
| 第三节 基因治疗、内分泌治疗和姑息疗法 |
| 小结 |
| 第五章 三级预防视域下英国政府“控烟运动” |
| 第一节 吸烟致癌与“控烟运动”的兴起 |
| 第二节 “二手烟”问题与“控烟运动”的发展 |
| 第三节 地方“控烟运动”的复杂性与挑战 ——以北爱尔兰地区的控烟实践为例 |
| 小结 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
四、长春地辛及其在白血病治疗方面的研究与应用（论文参考文献）
- [1]咪唑酮并[4,5-c]喹啉及β-氨基醇衍生物的设计、合成及生物活性研究[D]. 李艳杰. 吉林大学, 2021(01)
- [2]基于肾脏转运体调控的6-巯基嘌呤在儿童急性淋巴细胞白血病患者中的药代动力学研究[D]. 周岳. 山东大学, 2021(11)
- [3]中药逆转肿瘤多药耐药及侵袭转移作用机制研究[D]. 程国荣. 中国科学技术大学, 2021(09)
- [4]探究运气禀赋与肺癌发病的相关性[D]. 崔人匀. 北京中医药大学, 2021(01)
- [5]恶性血液病化疗相关性腹泻中医证型研究[D]. 于海游. 南京中医药大学, 2021(01)
- [6]芪胶升白胶囊防治化疗相关白细胞减少临床研究与机制探讨[D]. 赵同德. 北京中医药大学, 2020(04)
- [7]应用西达本胺联合化疗治疗外周T细胞淋巴瘤的疗效观察及预后分析[D]. 赖文普. 广州医科大学, 2020(01)
- [8]从《伤寒论》探析仲景“存津液”学术思想[D]. 邢崇溢. 长春中医药大学, 2020(11)
- [9]新型吡唑并吡啶类微管蛋白去稳定剂的合成与生物活性研究[D]. 郝书一. 兰州大学, 2020(01)
- [10]20世纪英国癌症三级预防研究[D]. 崔一冰. 上海大学, 2019(02)
标签：急性淋巴细胞性白血病; 急性髓性白血病; 化疗药物; 癌症的原因; 肺癌转移;